[發(fā)明專利]制備5-脫氧-2,3-亞異丙基-D-核糖甲苷的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010203679.6
• 申請日: 2010-06-13
• 公開（公告）號: CN101863931A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發(fā)明（設計）人: 龍中柱;李林旺;蔡水洪;吳雄;吳福忠
• 申請（專利權(quán)）人: 啟東東岳藥業(yè)有限公司;啟東東岳藥業(yè)工程技術(shù)研究中心有限公司;上海東岳生物化工有限公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/00
• 代理公司: 南通市永通專利事務所 32100
• 代理人: 葛雷

技術(shù)領域：

本發(fā)明涉及一種制備5-脫氧-2，3-亞異丙基-D-核糖甲苷的方法。

背景技術(shù)：

5-脫氧-2，3-亞異丙基-D-核糖甲苷是抗腫瘤藥卡培他濱(Capecitabine)的關(guān)鍵中間體。結(jié)構(gòu)如下：

5-脫氧-2，3-亞異丙基-D-核糖甲苷的制備方法在文獻和專利上都有報道，一般采用5-對甲苯磺酰氧基-2，3-亞異丙基-D-核糖甲苷與硼氫化鈉發(fā)生還原反應制備，反應原理如下：

反應一般采用二甲基亞砜作為溶劑，萃取溶劑一般為氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等鹵代烴。

文獻《防化研究》.2004(1)30-32采用的是有惡臭且不易回收的二甲基亞砜作為溶劑，采用價格昂貴的硼氫化鈉作為還原劑，毒性大的氯仿為萃取溶劑，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

文獻J.Am.Chem.Soc.1957，79：5534-5540采用價格昂貴的碘化鈉碘化，再催化氫化還原得到產(chǎn)品，原料價格昂貴，需高壓設備，同樣不適合工業(yè)化生產(chǎn)

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種生產(chǎn)成本低，工業(yè)化生產(chǎn)方便的制備5-脫氧-2，3-亞異丙基-D-核糖甲苷的方法。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：

一種制備5-脫氧-2，3-亞異丙基-D-核糖甲苷的方法，包括5-對甲苯磺酰氧基-2，3-亞異丙基-D-核糖甲苷與還原劑在反應溶劑存在下進行還原反應、萃取步驟，其特征是：采用N-甲基吡咯烷酮作為反應溶劑。

溶劑比為1∶6～1∶8；采用硼氫化鉀作為還原劑，硼氫化鉀與5-對甲苯磺酰氧基-2，3-亞異丙基-D-核糖甲苷用量摩爾比為1∶1～1∶4。

反應適宜的溫度為80-85℃。采用石油醚作為萃取溶劑。

本發(fā)明采用N-甲基吡咯烷酮作為反應溶劑，硼氫化鉀作為還原劑，石油醚作為萃取溶劑，降低了生產(chǎn)成本，方便實施工業(yè)化生產(chǎn)。

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。

具體實施方式：

實施例1：

將5-對甲苯磺酰氧基-2，3-亞異丙基-D-核糖甲苷65.4(0.18mol)克加至1000ml三口瓶中，加入400ml?N-甲基吡咯烷酮，20.0克硼氫化鉀(0.37mol)，升溫至80-85℃，在此溫度下保溫反應8小時。冷卻，將反應混合液倒入1500ml?1％乙酸水溶液中，攪拌0.5小時，然后用石油醚進行萃取(3*300ml)，合并石油醚相，用水洗滌，石油醚相用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后減壓蒸餾得到無色透明液體28.8克(收率85％)

實施例2：

將5-對甲苯磺酰氧基-2，3-亞異丙基-D-核糖甲苷65.4(0.18mol)克加至1000ml三口瓶中，加入400mlN-甲基吡咯烷酮，13.7克硼氫化鈉(0.37mol)，升溫至80-85℃，在此溫度下保溫反應8小時。冷卻，將反應混合液倒入1500ml?1％乙酸水溶液中，攪拌0.5小時，然后用石油醚進行萃取(3*300ml)，合并石油醚相，用水洗滌，石油醚相用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后減壓蒸餾得到無色透明液體28.5克(收率84.9％)

實施例3：

將5-對甲苯磺酰氧基-2，3-亞異丙基-D-核糖甲苷65.4(0.18mol)克加至1000ml三口瓶中，加入400mlN-甲基吡咯烷酮，20.0克硼氫化鉀(0.37mol)，升溫至90-95℃，在此溫度下保溫反應8小時。冷卻，將反應混合液倒入1500ml?1％乙酸水溶液中，攪拌0.5小時，然后用石油醚進行萃取(3*300ml)，合并石油醚相，用水洗滌，石油醚相用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后減壓蒸餾得到無色透明液體27.0克(收率79.8％)

比較例：

將5-對甲苯磺酰氧基-2，3-亞異丙基-D-核糖甲苷65.4克(0.18mol)加至1000ml三口瓶中，加入450ml二甲基亞砜，26.0克硼氫化鈉(0.7mol)，升溫至80-85℃，在此溫度下保溫反應24小時。冷卻，將反應混合液倒入1500ml?1％乙酸水溶液中，攪拌0.5小時，然后用氯仿進行萃取(3*300ml)，合并氯仿相，用水洗滌，氯仿相用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后減壓蒸餾得到無色透明液體27.0(收率80％)。