[發明專利]D-(＋)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸鹽的防消旋制備方法

無效

• 申請號: 201010203663.5
• 申請日: 2010-06-13
• 公開（公告）號: CN101857586A
• 公開（公告）日: 2010-10-13
• 發明（設計）人: 龍中柱;李林旺;吳福忠;蔡水洪;吳雄
• 申請（專利權）人: 啟東東岳藥業有限公司
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20
• 代理公司: 南通市永通專利事務所 32100
• 代理人: 葛雷

技術領域：

本發明涉及一種D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸鹽的制備方法。

背景技術：

D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸是防止血小板凝集藥氯吡格雷(Clopidogrel)的關鍵中間體。結構如下：

D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸的制備方法在文獻和專利上都有報道，一般采用S-鄰氯苯甘氨酸甲酯-L-酒石酸鹽游離后與2-噻吩乙醇對甲苯磺酸酯進行取代反應制備，反應原理如下：

美國專利US504469報道以乙腈為溶劑，磷酸氫二鉀作為縛酸劑。80℃反應40小時，得到產品旋光104°(c＝1，甲醇)，而該化合物質量指標要求旋光110°以上，因此需重新精制才合格。因此，反應過程中存在消旋化問題。未見文獻報道關于如何防止D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸制備過程中發生消旋。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種能有效降低消旋化程度的D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸鹽的防消旋制備方法。

本發明的技術解決方案是：

一種D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸鹽的防消旋制備方法，將S-鄰氯苯甘氨酸甲酯和磺酸酯反應，以乙腈為溶劑，其特征是：所述乙腈中的乙酸含量小于0.01％。

所述乙腈中的水分含量小于0.05％。反應溫度為70-75℃，反應時間為36小時。

本發明能有效降低消旋化程度，特別是通過控制溶劑的水分、酸度、反應溫度、反應時間等工藝條件，能進一步有效降低消旋化程度。

下面結合實施例對本發明作進一步說明。

具體實施方式：

實施例1：

500ml反應釜內投入S-鄰氯苯甘氨酸甲酯-L-酒石酸鹽精制干品60克、三氯甲烷180ml、水60克。冷卻到10℃以下。在10℃下滴加氨水調pH＝8-9，攪拌0.5小時，靜置30分鐘，分層，水層用50ml三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷層，用100ml水洗滌，水層排放。三氯甲烷層減壓濃縮至55-60℃，真空度-0.095～-0.090Mpa，得淡黃色油狀產物S-鄰氯苯甘氨酸甲酯約34g，收率99％。

在500ml反應釜內投入上述S-鄰氯苯甘氨酸甲酯、脫水脫酸后的乙腈(醋酸含量小于0.01％，水分小于0.05％)180克、磺酸酯60克，加入磷酸氫二鉀40克，加畢后開攪拌，升溫至70～75℃保溫36小時。保溫完畢后冷卻至30℃，水浴減壓濃縮至50℃，真空度-0.095～-0.090Mpa。冷卻至30-35℃，加入150ml乙酸乙酯，繼續冷卻至5-10℃，加水200ml攪拌至全溶。靜置30分鐘分相，水相再用150ml乙酸乙酯萃取。合并有機相，移至成鹽釜，加入40ml水。在5-10℃滴加10％稀鹽酸調PH值2-3，保溫1小時。離心。濾餅用20ml乙酸乙酯漂洗后，甩干。濕品在55-60℃干燥3小時，得對接物鹽酸鹽38g，收率64％，產品熔點175-178℃，旋光112°(c＝1，甲醇)。

比較例1：

500ml反應釜內投入S-鄰氯苯甘氨酸甲酯-L-酒石酸鹽精制干品60克、三氯甲烷180ml、水60克。冷卻到10℃以下。在10℃下滴加氨水調pH＝8-9，攪拌0.5小時，靜置30分鐘，分層，水層用50ml三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷層，用100ml水洗滌，水層排放。三氯甲烷層減壓濃縮至55-60℃，真空度-0.095～-0.090Mpa，得淡黃色油狀產物S-鄰氯苯甘氨酸甲酯約34g，收率99％。

在500ml反應釜內投入上述S-鄰氯苯甘氨酸甲酯、乙腈(醋酸含量0.05％，水分小于0.1％)180克、磺酸酯60克，加入磷酸氫二鉀40克，加畢后開攪拌，升溫至80～85℃保溫40小時。保溫完畢后冷卻至30℃，水浴減壓濃縮至50℃，真空度-0.095～-0.090Mpa。冷卻至30-35℃，加入150ml乙酸乙酯，繼續冷卻至5-10℃，加水200ml攪拌至全溶。靜置30分鐘分相，水相再用150ml乙酸乙酯萃取。合并有機相，移至成鹽釜，加入40ml水。在5-10℃滴加10％稀鹽酸調PH值2-3，保溫1小時。?離心。濾餅用20ml乙酸乙酯漂洗后，甩干。濕品在55-60℃干燥3小時，得對接物鹽酸鹽38g，收率60％。產品熔點170-175℃，旋光104°(c＝1，甲醇)。