[發明專利]截短側耳素類抗生素合成中間體姆替林的制備方法

有效

• 申請號: 201010203472.9
• 申請日: 2010-06-18
• 公開（公告）號: CN101875603A
• 公開（公告）日: 2010-11-03
• 發明（設計）人: 胡昌華;張翔
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: C07C49/743
• 分類號: C07C49/743;C07C45/65;C07C45/81
• 代理公司: 北京同恒源知識產權代理有限公司 11275
• 代理人: 趙榮之

技術領域

本發明涉及化合物的制備方法，特別涉及截短側耳素類抗生素合成中間體姆替林的制備方法。

背景技術

截短側耳素(pleuromutilin，1)是由高等真菌產生的一種二萜類獸用抗生素，具有獨特的抗菌活性及不易發生交叉耐藥性等優點，但由于存在半衰期短、水溶性差等缺點，限制了其作為人用抗生素的使用。截短側耳素的構效關系研究表明其C-14位側鏈的修飾可改變其活性。由此，目前已成功開發出新型獸用衍生物泰妙菌素(tiamulin，2)、沃尼妙林(valnemulin，3)以及人用衍生物retapamulin(4)，這些衍生物的水溶性和抑菌活性均較截短側耳素有較大提高，預示了截短側耳素類抗生素深入開發應用的良好前景。

姆替林(mutilin，5)是截短側耳素C-14位羥乙酸基水解后的產物，是半合成生產截短側耳素類抗生素的重要中間體。目前未見有關姆替林制備方法的研究報道。此外，研究還發現，截短側耳素及其衍生物雖然可以在多種中等極性有機溶劑中結晶，但結晶生長速率較慢。在姆替林的制備過程中，若需較充分完成結晶過程，通常需要低溫靜置48小時以上，耗時較長。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種截短側耳素類抗生素合成中間體姆替林的制備方法，具有生產周期短，操作簡便，產物收率高、純度高，生產成本低等優點，適合工業化大規模生產。

為達到上述目的，本發明采用如下技術方案：

截短側耳素類抗生素合成中間體姆替林的制備方法，包括以下步驟：

a、向氫氧化鉀水溶液中加入截短側耳素醇溶液，加熱回流反應生成姆替林；

b、將步驟a所得反應液除去醇，剩余溶液用乙醚萃取，收集乙醚萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再加入干燥劑干燥脫水，濾過，濾液除去乙醚得姆替林粗品；

c、將步驟b所得姆替林粗品用二氯甲烷溶解后，在攪拌條件下緩慢加入正己烷至晶體完全析出，濾過，濾餅干燥，即得姆替林純品。

進一步，所述步驟a是在室溫下向濃度為5～7mol/L的氫氧化鉀水溶液中滴加質量體積百分濃度為10％～15％的截短側耳素醇溶液，氫氧化鉀水溶液的體積為截短側耳素醇溶液體積的3～10倍，滴加完畢后，水浴加熱回流反應1～4小時生成姆替林；

進一步，所述步驟c是將姆替林粗品用預熱至35～40℃的二氯甲烷剛好完全溶解后，再在攪拌條件下緩慢加入正己烷，至溶液產生渾濁而后又變澄清時停止加入正己烷，濾過，濾餅干燥，即得姆替林純品。

本發明的有益效果在于：本發明首先確定了高效水解截短側耳素生成姆替林的適宜反應條件，其次在姆替林粗品的重結晶過程中創新性地加入第二種溶劑(非極性溶劑環己烷)以降低姆替林在中等極性有機溶劑(二氯甲烷)中的溶解度，使溶液達到過飽和狀態而快速重結晶，具有生產周期短，操作簡便，產物收率高、純度高，生產成本低等優點，適合工業化大規模生產。

附圖說明

為了使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合附圖對本發明作進一步的詳細描述，其中：

圖1為原料截短側耳素的高效液相色譜圖；

圖2為實施例1所得姆替林純品的高效液相色譜圖；

圖3為實施例2所得姆替林純品的高效液相色譜圖。

具體實施方式

以下將參照附圖，對本發明的優選實施例進行詳細的描述。

優選實施例中使用的原料截短側耳素由本實驗室通過高產截短側耳素的真菌發酵提取而得(黃宇琪等.截短側耳素產生菌的鑒定及發酵培養基初篩.四川大學學報(自然科學版)，第45卷，第3期，699-702，2008年6月；張翔等.截短側耳素的溶劑提取工藝優化.食品與發酵工業雜志，第35卷，第5期，151-155，2010年5月)，所得截短側耳素經高效液相色譜法測定純度為86.4％(圖1)。

實施例1

截短側耳素類抗生素合成中間體姆替林的制備包括以下步驟：

a、在室溫下向濃度為5mol/L的氫氧化鉀水溶液200mL中滴加溶有截短側耳素2.0g的甲醇溶液20mL，滴加完畢后，80℃水浴回流反應3小時生成姆替林；

b、將步驟a所得反應液減壓蒸餾除去甲醇，剩余溶液用乙醚萃取3次，第1次加入乙醚200mL，第2、3次各加入乙醚50mL，合并3次乙醚萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再加入無水硫酸鎂干燥脫水，濾過，濾液減壓蒸餾除去乙醚得姆替林粗品；