[發(fā)明專利]在用于非離子X(jué)射線造影劑的中間體的結(jié)晶中溶劑的減少

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010202946.8
• 申請(qǐng)日: 2010-06-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101863798A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: L·T·霍爾馬斯;K·里佩斯托爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C237/46
• 分類號(hào): C07C237/46;C07C231/24
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉鍇;劉健

交叉引用的相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)要求2009年7月21日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.61/227090在35?U.S.C.§119(e)下的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其的整個(gè)公開(kāi)內(nèi)容在此引入作為參考。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明通常涉及非離子X(jué)射線造影劑的大規(guī)模合成。它進(jìn)一步涉及一種用于結(jié)晶化5-乙酰氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物A”)的改進(jìn)的方法，該化合物是工業(yè)制備非離子X(jué)射線造影劑中的一種中間體。具體的，它涉及在化合物A初始結(jié)晶之后，降低母液中甲醇的體積百分?jǐn)?shù)。

背景技術(shù)

非離子X(jué)射線造影劑構(gòu)成了非常重要的一類大量生產(chǎn)的藥物化合物。5-[N-(2，3-二羥基丙基)-乙酰氨基]-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-間苯二酰胺(“碘海醇”)，5-[N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-間苯二酰胺(“碘噴托”)和1，3-雙(乙酰氨基)-N，N′-雙[3，5-雙(2，3-二羥基丙基-氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷(“碘克沙醇”)是這樣的化合物重要的例子。這些化合物通常包含一個(gè)或者兩個(gè)三碘化的苯環(huán)。

具體的，在商標(biāo)名下銷售的碘克沙醇是一種在診斷X射線方法中最廣泛使用的試劑。它是由在挪威林德斯內(nèi)斯角的GEHealthcare大量生產(chǎn)的。碘克沙醇的工業(yè)生產(chǎn)包括如下面的方案1所示的多步化學(xué)合成。還可以參見(jiàn)US專利No.6974882。為了降低最終產(chǎn)品的成本，關(guān)鍵的是優(yōu)化每一個(gè)合成步驟。甚至在反應(yīng)設(shè)計(jì)中小的改進(jìn)都會(huì)導(dǎo)致在大規(guī)模生產(chǎn)中明顯的節(jié)約。

本發(fā)明涉及在乙酰基化步驟之后，對(duì)5-乙酰基氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(化合物A)進(jìn)行結(jié)晶，這里將5-氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(化合物B)乙酰基化來(lái)產(chǎn)生化合物A。根據(jù)本發(fā)明，在化合物A初始結(jié)晶之后，明顯的降低母液中的甲醇濃度來(lái)提高化合物A的晶體產(chǎn)率。

方案1

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種如下來(lái)結(jié)晶化合物A的工業(yè)方法：在化合物A初始結(jié)晶之后，降低母液中的甲醇含量。具體的，蒸發(fā)甲醇和水，使得母液含有大于大約75％(v/v)的水和小于大約25％(v/v)的甲醇。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，母液包含大于大約80％(v/v)的水和小于大約20％(v/v)的甲醇。

具體實(shí)施方式

在非離子X(jué)射線造影劑的工業(yè)制備中，如下面的方案2所示，將化合物B用乙酸酐進(jìn)行乙酰基化來(lái)產(chǎn)生化合物A。化合物B是在氨基基團(tuán)和羥基基團(tuán)乙酰基化之后，通過(guò)所形成的乙酰氧基基團(tuán)的水解而獲得的。

方案2

典型的，通過(guò)加入稀鹽酸來(lái)將粗化合物A從水和甲醇的混合物中進(jìn)行結(jié)晶。在結(jié)晶過(guò)程中將pH從大約12調(diào)整到大約7。當(dāng)pH達(dá)到這樣的點(diǎn)，即，在這里陰離子形式的化合物A(參見(jiàn)下圖)質(zhì)子化時(shí)，化合物A發(fā)生結(jié)晶，這是因?yàn)橹行曰衔顰在水/甲醇混合物中具有差的溶解性。該溶解性在純?nèi)軇┲幸彩遣畹模?/p>

在水中甚至比在甲醇中更差。從脫質(zhì)子的到中性的化合物A的轉(zhuǎn)化典型的發(fā)生在大約10-11的pH。

但是，在結(jié)晶中的這種凈化效果取決于在晶體形成時(shí)溶液中的甲醇含量。這意味著即使通過(guò)提高粗混合物中的水含量來(lái)使得結(jié)晶過(guò)程的產(chǎn)率最大化，但是處于較高程度的水含量實(shí)際上將危及結(jié)晶產(chǎn)物的質(zhì)量。因此，一般認(rèn)為在晶體形成時(shí)的醇含量應(yīng)當(dāng)至少是25％，來(lái)獲得所需純度的化合物A。

我們已經(jīng)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)在晶體已經(jīng)形成之后，甲醇是很不關(guān)鍵的。即使溶劑性質(zhì)已經(jīng)發(fā)生改變，在已有的晶體上進(jìn)一步的生長(zhǎng)將產(chǎn)生所需的純度。因此，通過(guò)在晶體形成后降低甲醇的量和提高水量仍然會(huì)產(chǎn)生所期望的純度，但是同時(shí)能夠提高結(jié)晶步驟的產(chǎn)率。這樣的甲醇含量的降低可以通過(guò)蒸發(fā)一部分母液來(lái)獲得。例如，甲醇可以通過(guò)在輕微減壓下蒸餾來(lái)減少，因?yàn)榧状急人菀讚]發(fā)，并因此比水更容易蒸餾掉。

在本發(fā)明方法中另外一種發(fā)現(xiàn)是可以減少母液的總體積，而不會(huì)提高化合物A在混合物中的總?cè)芙舛取＿@減少了溶解到母液中的化合物A的量，并因此進(jìn)一步提高了產(chǎn)率，而不危及產(chǎn)物的純度。