[發明專利]2-氯-5-甲基吡啶的合成方法

無效

• 申請號: 201010202523.6
• 申請日: 2010-06-18
• 公開（公告）號: CN102285913A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 凌云;吳清來;陳立柱
• 申請（專利權）人: 北京英力精化技術發展有限公司
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發明領域

本發明涉及醫藥和農藥重要中間體2-氯-5-甲基吡啶的合成方法和生產工藝，本發明的方法是以芐胺為原料，經過與丙醛反應，再與乙酰化試劑反應，經三級蒸餾純化后與固體光氣和DMF在溶劑中生成的Vilsmerier試劑反應，然后經蒸餾得到粗品，粗品通過調整pH值，分出副產物氯芐，然后，減壓蒸餾得到2-氯-5-甲基吡啶，產品純度大于98％，總收率78％以上。本發明的特點是此合成方法反應條件溫和，工藝過程簡單，對環境友好，溶劑易回收套用的特點，適合應用于工業化生產。

發明背景

2-氯-5-甲基吡啶(簡稱CMP)是合成新煙堿類殺蟲劑的重要中間體，也是生產醫藥工業的重要原料。近幾年由于吡蟲啉和啶蟲脒已成為大噸位的品種，2-氯-5-甲基吡啶的重要性也日益突出，今后的生產和消費仍具有較強的走勢，因此，針對2-氯-5-甲基吡啶研發具有重要的意義。

目前關于2-氯-5-甲基吡啶的合成主要有五種方法：

其一：以3-甲基吡啶為原料，經過氮氧化、氯化等反應合成，該類方法原料易得、反應步驟少、成本較低，但是該類方法路線選擇性差，副產物多，產物分離純化困難，很難得到高純度的產品，或者純化成本太高，收率低。(EP0393453，EP0512436)

其二：以煙酸為原料，經過氯化、還原等反應合成，此類方法，反應步驟較多，操作也較為繁瑣，更因為原料煙酸短缺、煙酸國內生產產量很少，成本較高，因此很難工業化。(EP0569947)

其三：以嗎啉、丙醛為原料，經過環化、脫氫、氯化等反應合成，此方法路線較長，操作也較為繁瑣，環境污染嚴重，總體成本較高。(US4612377，US4645839)

其四：以環戊二烯、丙烯醛為原料，經過Diels-Alder反應、Michael加成等反應合成，這條路線由美國瑞利公司開發，通過直接環合得到2-氯-5-氯甲基吡啶，避免了氯化過程生成副產物；目前國內公司大多采用此路線工業化生產，但是，因為環戊二烯低沸點、低閃點、容易自燃，且容易聚合，因此該路線存在大量三廢問題，及操作復雜、安全隱患等問題(US?05229519)。

其五：以芐胺、丙醛為原料，經過環化、三氯氧磷氯化等反應合成，該方法目前存在收率低，總收率68％，其中在合成2-氯-5-甲基吡啶時，存在產物與副產物氯芐及溶劑分離困難的問題，很難得到較高純度的產品，該方法要實現工業化，需要做大量的改進。(EP?0546418，US5304651)

發明內容

本發明的目的是克服現有合成方法所存在的缺點，提供一種原料易得、操作簡便、三廢少、高收率的2-氯-5-甲基吡啶合成方法，該方法采用國內易得的固體光氣做原料，二氯甲烷做溶劑，采用鹽酸萃取分離等手段，高收率的合成較高含量的2-氯-5-甲基吡啶，所有的步驟無苛刻條件，操作簡單，對環境友好，具有顯著的社會效益和經濟效益，適合工業化生產。

為實現上述目的，本發明提供的一種2-氯-5-甲基吡啶的合成方法包括的步驟：

2-氯-5-甲基吡啶的結構式如下：

其合成步驟為：

具體操作步驟如下：

步驟一：在溫度為-20～50℃的條件下，向芐胺中滴加丙醛，滴加完畢，攪拌1～2小時，然后加入溶劑和堿，分出有機層；有機層加熱蒸餾帶水，帶水完全后，得到化合物BT01的溶液，可直接用于下步反應。

本發明所述步驟一中，加入溶劑時，考慮到BT01在堿性條件下穩定，因此，溶劑選擇非質子化的堿性物質，該堿性物質包括胺類諸如：三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺等叔胺類化合物；以及吡啶類化合物諸如：吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等，其中以三乙胺最佳。

本發明所述步驟一中，加入堿有利于反應進行的更完全，堿可以選擇固體氫氧化鉀、固體氫氧化鈉、10～60％的氫氧化鉀溶液、10～60％的氫氧化鈉溶液，其中以固體氫氧化鉀和20～60％的氫氧化鈉溶液最佳。

本發明所述步驟一中，反應優選在-20～50℃的溫度范圍內進行，尤其是-10～30℃，特別是-5～10℃。蒸餾帶水溫度優選在50～120℃范圍內，特別是70～90℃。

步驟二：在溫度為-20～50℃的條件下，向乙酰化試劑中滴加BT01溶液，再于-20～50℃攪拌2～5小時，常壓蒸餾回收大部分溶劑，再水泵減壓蒸餾至釜溫達到100～140℃，然后，減壓精餾得到化合物BT02。