[發明專利]一種可注射的化學交聯蛋白質/多肽水凝膠及其制備方法

無效

• 申請號: 201010202296.7
• 申請日: 2010-06-17
• 公開（公告）號: CN101864178A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發明（設計）人: 楊宇紅;龔祖光
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C08L89/00
• 分類號: C08L89/00;C08K3/20;C08J3/24;C08J3/075;A61L27/22;A61K47/42
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術領域

本發明屬生物技術、生物醫用材料及組織工程技術領域，具體涉及一種可注射的化學交聯蛋白質/多肽水凝膠及其制備方法。

背景技術

近年來，新型生物醫用材料以及相關技術的發展，使得許多疾病的診斷和治療水平有了顯著的進步。據估計，目前已有超過8000種醫療器械，2500種診斷類產品以及40000種藥物制劑中使用了各種類型的(包括聚合物、陶瓷和金屬等)生物醫用材料(Adv.Mater.，2006，18，1345-1360)。然而，對于性能更為優異且更適宜于生物友好環境中使用的生物醫用材料及其制備技術的需求仍日益高漲。

水凝膠是富含大量水分的交聯網絡材料，其網絡骨架通常是天然或合成的聚合物高分子鏈。近來又涌現出許多由小分子通過非共價鍵自組裝(self-assembly)而形成的超分子水凝膠。因為與充盈大量水溶液的機體組織十分相似，相較于其它類型材料更有利于保護細胞以及易失活的藥物如多肽、蛋白質、寡聚核苷酸和DNA等，所以水凝膠既是一類重要的用于構建組織工程細胞支架的材料，又是一種極具前景的多肽和蛋白質等藥物的控釋載體材料。

在眾多水凝膠中，原位成型的可注射性水凝膠因創傷小且操作簡易而最具臨床價值。可注射性水凝膠在體外保持流動狀態，可以很容易的填充到形狀復雜的缺損部位，同時能夠負載具有治療功效的活性分子，注射于病灶部位實現局部給藥。能夠對物理刺激進行響應而發生溶膠-凝膠轉變的聚合物是一類重要的可注射性水凝膠。ReGel是由PLGA-PEG-PLGA兩親性三嵌段共聚物構成的溫敏性可注射水凝膠(J.Control.Release，2001，72，203-215)。它在室溫或低于室溫時保持可流動的溶液狀態，當溫度達到人體溫度時成為凝膠狀態。ReGel可以改善疏水小分子藥物的溶解性能，而其自身屬可降解聚合物，在體內的降解周期達到數周，降解產物為人體可吸收的乳酸、羥基乙酸和低分子量的聚乙二醇。BTG公司開發了負載抗腫瘤藥物紫杉醇的ReGel，商品名為OncoGel^TM，目前作為治療食道癌的藥物正在進行臨床二期試驗。盡管ReGel作為可注射水凝膠載體材料的前景廣闊，但是作為嵌段共聚物ReGel本身是一種粘性固體，給運輸和制劑生產帶來極大不便，而且它的合成要求較苛刻、制備代價較高。

利用天然聚合物也能夠制備可注射性水凝膠，其生物相容性和生物可降解性都很好，且避免了合成聚合物繁瑣的制備過程。專利US?6129761和專利WO?99015211報道了利用透明質酸、海藻酸鹽在二價或二價以上高價陽離子(如鈣離子、鋁離子等)存在下形成水凝膠，部分固化的水凝膠具有可注射性。但是此類水凝膠的缺陷在于起到交聯作用的高價陽離子會通過離子交換逐漸流失到周圍介質中，使得凝膠溶解，且該過程難以控制。