[發明專利]一種防治蒽環類抗生素心臟毒性的藥物及其應用

有效

• 申請號: 201010201577.0
• 申請日: 2010-06-13
• 公開（公告）號: CN102274236A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 郭澄;萬麗麗;孫習鵬
• 申請（專利權）人: 上海市第六人民醫院
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P9/00;A61P39/02;A61P39/06
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王敏杰

技術領域

本發明涉及一種防治心臟毒性的藥物及其應用，尤其涉及用于制備蒽環類抗生素心臟毒性藥物的取代黃酮類化合物及其應用。

背景技術

阿霉素又稱多柔比星(DOX)，是從松鏈絲菌淺灰色變株提取的蒽環類抗生素，它能夠嵌入DNA堿基對之間，并緊密結合到DNA上，阻止DNA依賴性RNA多聚酶的作用，干擾轉錄過程，抑制RNA的生成，也能阻止DNA的復制，屬細胞周期非特異性藥物。自十九世紀六十年代發現以來，其由于抗癌作用強，化療指數較高，阿霉素一直是最有效的抗腫瘤藥物之一，臨床上廣泛用于白血病、淋巴瘤、固體癌等各種惡性腫瘤的治療，療效顯著。和阿霉素結構相似的蒽環類藥物，還包括有柔紅霉素、阿克拉霉素、表柔比星、吡柔比星、伊達比星和米托蒽醌等等，在治療惡性腫瘤方面都取得了很好的療效。

但與大多數抗腫瘤藥物相同，阿霉素等蒽環類抗生素不良反應較多，如心衰、心肌缺血、高血壓和心律失常等，其中心衰是最嚴重和最常見的心臟毒性。而累積劑量則是最顯著的危險因素，可致左室功能異常；累積劑量超過600mg/m²時，充血性心力衰竭的發生率高達40％左右；另外針對兒童癌癥幸存者的研究表明，治療結束30年后，73％的患者會患有至少1種慢性病，42％的患者患有嚴重的危及生命的疾病，出現癱瘓或死于慢性病。嚴重的心臟毒性不僅影響了患者的生存質量，而且限制了蒽環類藥物臨床的應用，因此蒽環類藥物引起的心臟毒性已成為心臟病學家和腫瘤專家共同關注的問題；而且，隨著人口老齡化以及腫瘤發病率的增加，認識和正確處理抗腫瘤藥物的心臟毒性對于腫瘤患者的治療至關重要。

目前，針對蒽環類抗腫瘤藥物心臟毒性機制，尋找心臟保護劑是防治蒽環類藥物心臟毒性的途徑之一，如專利US2008182804A1中采用氰基肟類化合物、US2008090915A1中采用炔丙基胺及其衍生物、以及W02009048760A2中采用聯苯類化合物用來防治心臟毒性，但是上述專利藥物或本身帶有毒性，或制備困難、成本過高；而且目前對蒽環類藥物心臟毒性反應的研究還不成熟，也未發現有效的治療方法，現有的批準用于臨床的心臟保護劑更是寥寥無幾。

鐵離子螯合劑右雷佐生是FDA批準的唯一用于臨床防治阿霉素心臟毒性的保護劑，另外鐵離子螯合劑對鐵離子有高親和力，可以減少阿霉素與鐵離子結合，進而降低氧自由基產生，療效確切；專利CN101352438A還公開了一種去鐵酮藥物。但研究發現該類藥物可能會引起嚴重的骨髓抑制，而且可能影響阿霉素對某些惡性腫瘤的活性，因此，美國臨床腫瘤、化療和放療專家協會對右雷佐生的臨床使用作了相應的限制；其次，右雷佐生等藥物價格昂貴，而且只能以乳酸溶液溶解后緩慢靜推，其使用受到很大限制。因此，開發療效確切、經濟實惠的新的防治蒽環類抗生素心臟毒性的保護劑具有重大現實意義。

發明內容

本發明提供了一種新的防治蒽環類抗生素心臟毒性的藥物及其應用，該藥物有效成分為取代黃酮類化合物。黃酮類化合物又稱生物類黃酮，指具有色酮環與苯環為基本結構的一類化合物的總稱，是色原酮或色原烷的衍生物、以黃酮(2-苯基色原酮)為母核而衍生的一類黃色色素，其廣泛存在于植物的各個部位。取代黃酮可從中藥中提取或由提取物經化學修飾而獲得，由于其具有抗氧化、抗炎等活性，對阿霉素等蒽環類抗生素誘導的心臟損傷有顯著的保護效果，可以用于預防和減輕蒽環類抗腫瘤藥物的心臟毒性。

本發明提供的防治蒽環類抗生素心臟毒性的藥物，其有效成分為3，5，6，7，3’，4’-取代黃酮，所述取代黃酮結構式如下：

其中，所述取代黃酮結構式中，R3、R4和R6均為羥基；R5為

進一步，所述取代黃酮結構式中，R₁為氫基、羥基或

更進一步，所述取代黃酮結構式中，R₂為氫基或羥基。

本發明提供的所述藥物在防治蒽環類抗生素心臟毒性中的應用。

其中，所述蒽環類抗生素為阿霉素、柔紅霉素、阿克拉霉素、表柔比星、吡柔比星、伊達比星或米托蒽醌中的一種。

黃酮類化合物在植物界分布很廣，廣泛存在于植物的各個部位，主要存在于蕓香料、唇形科、豆科、傘形科、銀杏科與菊科中。據研究，約有20％的中草藥中含有黃酮類化合物，可見其資源之豐富。黃酮類化合物可以直接從食物中獲得，也可以從富含黃酮類化合物的植物中提取，因此本發明所用的原材料來源廣泛，成本也大大降低，而且使用安全。