[發明專利]用于制備孟魯司特鈉的化合物

無效

• 申請號: 201010201170.8
• 申請日: 2008-03-06
• 公開（公告）號: CN101845024A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發明（設計）人: 洪瑞德;魏慶鵬
• 申請（專利權）人: 臺耀化學股份有限公司
• 主分類號: C07D263/10
• 分類號: C07D263/10;C07D215/18;C07D413/12
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 郝傳鑫

技術領域

本發明涉及用于制備孟魯司特鈉(montelukast?sodium)的化合物。

背景技術

孟魯司特鈉的化學名為1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸鈉，其結構式如下：

孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，其抑制白三烯的生物合成。孟魯司特鈉是一種呈白色至灰白色的粉末，可溶于甲醇、乙醇和水，但難溶于乙腈。

歐洲專利第480,717號揭露了孟魯司特鈉及其制備方法，該方法首先將其酯類衍生物水解至粗制鈉鹽，再將此粗制物酸化成孟魯司特酸(montelukastacid)，最后利用柱層析法將此粗制酸純化成油狀的孟魯司特酸。此油狀孟魯司特酸在乙醇中，通過等摩爾量的氫氧化鈉溶液處理而轉變為孟魯司特鈉。除去乙醇后，孟魯司特鈉溶解在水里，隨后被冷凍干燥處理。最終得到的孟魯司特鈉為如圖2所示的非晶形水合態。

如發明人在歐洲專利第737,186號中所指出的，這種孟魯司特鈉的合成方法不適用于大規模生產，且產率很低。而且，最后得到的非晶形固體鈉鹽，通常不適用于藥物制劑。因此，他們揭露了一個有效的合成孟魯司特鈉的方法，即用2-(2-(3-(S)-(3-(7-氯-2-喹啉)乙烯基)苯基)-3-甲磺酰丙氧基)苯基)-2-丙醇與1-(甲硫醇基)環丙烷乙酸的鋰鹽偶合，所產生的孟魯司特酸被轉化成為對應的二環己基胺鹽，并從甲苯和乙腈的混合物再結晶，以制備結晶狀的孟魯司特鈉。這種方法大大提高了產率，便于規模化生產，而且產物鈉鹽是晶形的。

根據歐洲專利第737,186號所述的制備方法，孟魯司特鈉的化學純度和光學純度很大程度上取決于喹啉二醇與甲磺酰氯之間甲磺酰化的反應條件。例如，反應溫度的增加導致了甲磺?；瘜χ俅歼x擇性的減少，故反應溫度決定了偶合產物(孟魯司特鋰)的化學純度。在較高溫時發生的叔醇的甲磺?；绕湓谒嵝詶l件下，將會產生雜質，如苯乙烯衍生物。這種苯乙烯雜質難以通過使用DCHA鹽生成(DCHA?salt?formation)的純化過程除去；而且反應混合物中存在的過量堿、丁基鋰導致形成環化副產物，最終將減少產品的產率。

WO2005/105751揭露了另一種制備孟魯司特鈉的方法，它是將甲磺酸(與歐洲專利第737,186號中的相同)在堿性狀態下與1-(甲硫醇基)環丙烷基酯偶合而制備。在本專利中，危險且昂貴的堿性丁基鋰試劑，被替換為其他較溫和的有機或無機堿。然而，有關形成苯乙烯雜質的難題仍無法解決。

發明內容

本發明提供一種新的制備不含苯乙烯和內酯雜質的孟魯司特鈉的方法，其總產率可與歐洲專利第737,186號所揭露方法的產率相媲美。此外，本發明還提供一種方法，其不需分離不穩定的甲磺酸且能在較高反應溫度下更容易地操作后續的偶合反應。惡唑啉官能團的脫保護(deprotection)提供了粗制的孟魯司特鈉。在逐漸酸化后，形成了粗制的孟魯司特酸，并通過形成和結晶其對應的環己胺鹽而純化。該結晶鹽會釋放氫離子并溶解于四氫呋喃或甲醇里，然后用等摩爾的甲醇鈉處理，以轉變為孟魯司特鈉。蒸餾除去大部分溶劑后，粗制的孟魯司特鈉以水稀釋，然后噴霧干燥產生如圖3所示的非晶形孟魯司特鈉。

因此，本發明提供一種制備孟魯司特鈉的方法，其包括將醇鈉與孟魯司特酸在有機溶劑中反應，其中所述孟魯司特酸通過酸化孟魯司特環己胺而得到。

在本發明的方法中，所述醇鈉包括但不限于甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉和丁醇鈉。在優選的實施方式中，所述醇鈉為甲醇鈉。

在本發明的方法中，所述孟魯司特環己胺包括但不限于結晶鹽的形態，其產生孟魯司特酸。

在本發明的方法中，所述有機溶劑包括但不限于四氫呋喃和甲醇。

為便于干燥孟魯司特鈉，本發明方法進一步包括(i)除去有機溶劑；(ii)加水形成水溶液；以及(iii)干燥水溶液，以生產非晶形孟魯司特鈉。

在本發明的方法中，通過將環己胺和孟魯司特酸反應而產生孟魯司特環己胺。而所述孟魯司特酸是通過下式Ⅳ化合物

的惡唑啉官能團脫保護并酸化而產生的。

在優選的實施方式中，所述脫保護是用堿(例如氫氧化鈉)在有機溶劑(例如乙二醇)中進行的。

在本發明的方法中，式Ⅳ的化合物是由式Ⅲ的化合物

與甲基鹵化鎂在含有氯化鈰的四氫呋喃中反應而制備的。