[發明專利]碘克沙醇在異丙醇和甲醇中的結晶

有效

• 申請號: 201010198399.0
• 申請日: 2010-06-07
• 公開（公告）號: CN101830826A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: O·M·霍梅斯泰德
• 申請（專利權）人: 通用電氣醫療集團股份有限公司
• 主分類號: C07C237/46
• 分類號: C07C237/46;C07C231/24
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉鍇;劉健

交叉引用的相關申請

本申請要求2009年7月21日中請的美國臨時申請No.61/227104在35U.S.C.§119(e)下的優選權權益，其的整個公開內容在此引入作為參考。

技術領域

本發明涉及碘克沙醇(1，3-雙(乙酰氨基)-N，N′-雙[3，5-雙(2，3-二羥基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷)的制造。

背景技術

碘克沙醇是在商標名Visipaque^TM下銷售的非離子X射線造影劑的化學藥物的非私權所有的名稱。Visipaque^TM是一種在診斷X射線方法中最廣泛使用的試劑，并且被大量制造。

這樣的非離子X射線造影劑的制造包括生產化學藥品物質(稱作初級生產)，隨后配制成藥品產品(稱作二級生產)。碘克沙醇的初級生產包括多步化學合成和一個徹底凈化加工。對于市售的藥品產品來說，重要的是該初級生產是有效和經濟的，并且提供了符合規范的藥品物質，例如美國藥典(US?Pharmacopeia)所述的規范。

已知有許多制備碘克沙醇的方法。這些方法全部都是多步化學合成方法，最終所配制的產物的成本因此主要取決于這些方法。因此重要的是出于經濟和環境二者的原因來優化這些方法。

已知有三種制備碘克沙醇的主要的化學合成方法，其全部都是由5-硝基間苯二酸。在EP專利108638所述的第一種方法中(該文獻在此引入作為參考)，將最終的中間體5-乙酰氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-間苯二酰胺(下文稱為“化合物A”)與二聚化劑例如表氯醇反應來產生藥品物質，參見方案I。

方案I

該方法的整體產率是相對較低的，并且最終產物碘克沙醇的凈化是昂貴和耗時的。EP專利108638中所述的凈化方法包括通過制備性液相色譜法進行凈化。使用制備性液相色譜法在工業加工中是一個嚴重的缺點，這具體歸因于所涉及的高成本。

已經進行了幾種嘗試來尋求可替代的制造方法。Priebe等人(ActaRadiol.36(1995)，Suppl.399，21-31)公開了提高化學合成產率的嘗試。該公開文獻描述了另外一種路線，其避免了方案I的方法的困難的最終步驟。但是，該路線包括由5-硝基間苯二酸開始的8個反應步驟，這是不令人期望的，并且一個步驟包括了使用亞硫酰氯的氯化處理，這是極其有腐蝕性的。同樣，碘原子的引入在所述次序中發生的非常早，這是不利的，因為碘是該方法中最昂貴的試劑。沒有報道該路線的產率和最終凈化方法。

碘克沙醇的第三種路線包括合成5-氨基-2，4，6-三碘間苯二酸(WO96/37458)，然后將它二氯化(WO96/37459)，隨后轉化成為化合物A(US5705692)，并最終如方案I的方法那樣進行二聚。該方法因此具有與第一種方法同樣的缺點，并且同樣使用了不期望的酸氯化步驟。

還進行了幾種嘗試來尋求可替代的凈化方法，避免使用EP專利108636中所述的液相色譜法。

WO99/18054描述了一種結晶碘克沙醇的方法，這里該結晶是用高熱能來完成的，具體的在高壓和高于溶液在大氣壓時的沸點的溫度進行的。在該文獻的第3頁列出了許多合適的溶劑，包括C_1-4醇例如甲醇和異丙醇(丙-2-醇，2-丙醇)。在該發明中提到了甲醇和丙-2-醇的混合物來作為優選的溶劑。

WO2007/013815描述了碘克沙醇的一種連續的結晶方法，這里使用了包含甲醇/水/2-丙醇的溶劑混合物。

WO2006/016815描述了一種結晶碘克沙醇的方法，用1-甲氧基-2-丙醇作為溶劑。

WO2007/064220描述了一種結晶碘克沙醇的方法，用乙醇作為溶劑。

WO2007/073202描述了一種結晶碘克沙醇的方法，用正丙醇作為溶劑。

因此期望的是確定一種凈化方法，其中通過方案I所示的化合物A的N-烷基化(并且在下文中稱作“二聚”)而獲得的粗碘克沙醇能夠以足夠純凈的形式來獲得，優選通過單一的結晶步驟來獲得。這樣的方法要求：總結晶時間應當縮短，應當不超過4天。進一步期望的是除了實現每單位反應器體積上更高的產物產出之外，還要通過減少能量輸入和減少所述方法所需的溶劑量，來實現一種更加成本有效的凈化方法。

該粗碘克沙醇的純度典型的僅僅是83-84％，這意味著需要非常好的結晶凈化效果來產生在質量要求范圍內的產物。同時大量來生產碘克沙醇，以使得該方法中的產率在資金性能方面是非常重要的。