[發明專利]T細胞免疫平衡肽

無效

• 申請號: 201010196132.8
• 申請日: 2010-06-07
• 公開（公告）號: CN102060929A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發明（設計）人: 夏書奇
• 申請（專利權）人: 夏書奇
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K38/02;A61P31/16;A61P31/14;A61P31/12;A61P11/00;A61P31/04;A61P37/02
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技術領域

本發明涉及一種負向調節大分子蛋白、病毒、細菌等所引起的T細胞介導的特異性免疫反應，特別是過度劇烈的T細胞特異性免疫反應的多肽混合物，它能使T細胞特異性免疫反應更加溫和而持久地進行。

背景技術

用于超敏反應、自身免疫病、移植排斥、炎癥等免疫功能亢進性疾病的治療的藥物包括：①非特異性免疫抑制劑：如化學制劑(烷化劑和抗代謝藥)、激素、真菌代謝產物(環孢素A和FK-506)及一些中藥成分。此類制劑大多具有明顯的毒副作用，可導致機體免疫功能下降，增加感染機會，長期應用還可能誘發腫瘤，主要用于器官移植排斥反應。②淋巴細胞及其表面分子的抗體：能用于抗移植物排斥反應、自身免疫病等疾病的治療。如CD3單抗治療急性心、肝、腎移植排斥的治療；抗CD4單抗治療RA等自身免疫疾病。

但近年來發生的病毒感染，如傳染性非典型肺炎，全稱嚴重急性呼吸綜合癥(SevereAcute?Respiratory?Syndromes)，簡稱SARS，是一種因感染SARS相關冠狀病毒而導致的以發熱、干咳、胸悶為主要癥狀，嚴重者出現快速進展的呼吸系統衰竭，是一種新的呼吸道傳染病，傳染性極強、病情進展快速。該疾病一般有一兩周的潛伏期，而后快速進展。病毒感染的清除，最終都要激發有效的特異性T細胞免疫反應，而SARS引起的特異性免疫反應(包括Th1相關的細胞免疫和Th2相關的體液免疫)過度激烈，導致了大量的糖皮質激素的廣泛使用，糖皮質激素對固有免疫和適應性免疫都有廣泛的抑制作用，對控制病毒的感染起負面作用，另外可繼發的支原體、衣原體、肺炎球菌等其他微生物的感染，加重病人肺臟損傷。該病除了導致多例病人死亡外，治愈者也留下了嚴重后的遺癥，肺部功能嚴重受損，并出現股骨頭壞死。SARS感染肺、腎和消化道上皮細胞，但是未見慢性感染報道。兒童感染通常預后較好，而青壯年感染反而癥狀嚴重，與其免疫高反應性有關。

如何開發一種免疫抑制作用更有特異性、更溫和、更安全的藥物，面對以后可能再次發生的烈性感染病，具有很強的現實意義。

發明內容

在人體面臨異常的異源性蛋白、病毒、細菌入侵時，機體往往能激發自我保護的免疫反應，清除這些外來物，但某些時候，機體會作出過度反應，導致疾病癥狀加重，甚至致殘致死的情況。某些特殊的自身抗原，也能導致機體作出過度的免疫反應，導致自身免疫病的發生。

在這些情況出現的時候，最好能在機體免疫反應過度劇烈發生時，給予某種程度的負向調節。為了克服當前免疫抑制劑的作用過于強烈和廣泛的情況，根據最近十多年的免疫學進展，本發明提供一種作用于特異性T細胞免疫反應的負向調節劑。

一、T細胞特異性免疫反應

T細胞不能識別完整的天然抗原分子，需要抗原提呈細胞(APC)先將抗原降解為抗原肽段，然后與抗原提呈分子(MHC)結合后遷移至APC細胞膜表面時才能被識別。T細胞識別的抗原主要由經典的MHCⅠ類和Ⅱ類分子提呈。由MHC分子、抗原肽和TCR分子形成的復合體簡稱為TCR-pMHC三元體，其中pMHC是“肽-MHC”的簡化形式。TCR-pMHC三元體是T-APC相互作用中能夠體現T細胞抗原識別特異性的最重要的分子結構群。Ⅰ類分子提呈的抗原肽和Ⅱ類分子提呈的抗原片段不僅結構上不同，而且兩種分子的近膜端結構域所結合的輔助受體也不同，分別為CD8和CD4分子，由此造就了下列不同的抗原提呈格局：Ⅰ類分子提呈內源性抗原供CD8CTL識別；Ⅱ類分子提呈外源性抗原供CD4Th細胞識別。Ⅰ類分子的結合槽兩端封閉，接納8～10肽，肽段N端和C端埋在槽的兩端。Ⅱ類分子的抗原結合槽開放，能容納13～25肽的長鏈。

TCR-pMHC中的三個組成成分皆顯示高度變異性。

首先，抗原的數量極大，進入MHC抗原結合槽中的抗原肽，不僅可以來自不同的抗原分子，而且可以是同一抗原分子上的不同肽段，其多樣性之大難以估算。

第二，MHC的變異性來自兩個方面：多基因性和多態性。僅以提呈抗原的經典HLA分子而言，不僅有Ⅰ類和Ⅱ類之別，Ⅰ類中又分成HLA-A、HLA-B、HLA-C不同座位的產物，各自構成結構不同的抗原提呈分子。而且，HLA的多態性極為豐富，即經典的Ⅰ類和Ⅱ類分子有大量的等位基因。

第三，TCR分子的多樣性更是以十萬到百萬計。