[發(fā)明專利]一種包含利馬前列素的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010194734.X
• 申請日: 2010-05-28
• 公開（公告）號: CN101862337A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發(fā)明（設計）人: 劉紅星;張揚;李學廣;楊青松;肖萱;周麗瑩
• 申請（專利權(quán)）人: 北京泰德制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/5575
• 分類號: A61K31/5575;A61K9/20;A61P7/02;A61P9/08;A61J3/10
• 代理公司: 北京泛華偉業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11280
• 代理人: 曹津燕

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別是涉及一種用于口服的利馬前列素片及其制備方法。

背景技術(shù)

利馬前列素(Limaprost)化學名稱為：(E)-7-[(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(3S，5S)-(E)-3-羥基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代環(huán)戊基]-2-庚酸((E)-7-[(1R，2R，3R)-3-hydroxy-2-[(3S，5S)-(E)-3-hydroxy-5-methyl-1-nonenyl]-5-oxocyclopenty1]-2-heptenoic?acid)，結(jié)構(gòu)式如下所示：

本品為前列腺素E1的衍生物，可增加環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量、抑制血栓素A2(TXA2)生成，具有血管擴張、增加血流和抑制血小板凝集與黏附的作用，動物實驗亦表明可增加神經(jīng)組織血流量、改善神經(jīng)機能。臨床上用于改善血栓閉塞性脈管炎引發(fā)的各類缺血性癥狀，如潰瘍，疼痛、冷感；以及改善后天性腰椎管狹窄癥(直腿抬高試驗(straight?leg?raising?test，SLR)正常的間歇性跛行患者)的主觀癥狀(疼痛和麻木感)和行走能力。

利馬前列素的環(huán)糊精包合物為白色粉末，易溶于水，極微溶于乙醇(95％)，幾乎不溶于乙酸乙酯及二乙醚。具有引潮性。化學性質(zhì)非常不穩(wěn)定，對pH、水分和濕度極為敏感。由于傳統(tǒng)的前列腺素E1(PGE₁)在胃腸道易被分解代謝，不能口服給藥，通常采用注射給藥，給患者帶來了極大的不便。因此，具有與PGE₁相似藥理活性且可口服的利馬前列素受到了廣泛關(guān)注，但是由于利馬前列素的理化性質(zhì)極其不穩(wěn)定，采用常規(guī)方法很難制得口服制劑，因此給研究開發(fā)帶來了很大的難度和挑戰(zhàn)。

日本專利(特開2005-139085)公開了利馬前列素顆粒劑及其制備方法，通過加入水溶性高分子物質(zhì)來制備所需顆粒劑；日本專利(特開2005-139086)公開了利馬前列素口腔崩解片。專利公開號為KR20080099562的專利公開了含有利馬前列素或其環(huán)糊精包合物載體的固體分散體及其制備方法。目前，國內(nèi)還沒有關(guān)于利馬前列素的任何專利申請。

冷凍干燥技術(shù)是把含有大量水分的物質(zhì)預先凍結(jié)成固體，然后在真空條件下適當加熱使水蒸氣直接從固體中升華出來，而物質(zhì)本身留在凍結(jié)時的冰架子中，因此干燥后產(chǎn)品的體積幾乎不變。整個干燥是在較低的溫度下進行的。冷凍干燥的優(yōu)點主要有：低溫冷凍干燥對許多熱敏性物質(zhì)特別適用，如蛋白質(zhì)、微生物等不會發(fā)生變性或失活；低溫冷凍干燥時，產(chǎn)品揮發(fā)性成份損失小；低溫冷凍干燥過程中，可以有效抑制微生物的生長和酶的作用；低溫冷凍干燥基本保證了產(chǎn)品的原有的結(jié)構(gòu)，不會發(fā)生濃縮現(xiàn)象；干燥后的產(chǎn)品疏松多孔呈海綿狀，加水后溶解，可迅速恢復原來的形狀；真空干燥時基本不含氧氣，因此一些易氧化的物質(zhì)得到保護；低溫冷凍干燥可排除95％以上的水分，干燥后的產(chǎn)品能長期保存不變質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容

為了提高利馬前列素極不穩(wěn)定的理化性質(zhì)，本發(fā)明人通過潛心研究，對制劑的處方組成進行了大量篩選，采用冷凍干燥和干法制粒聯(lián)合的制備工藝，嚴格控制每一步制備過程中的溫度、濕度和壓力條件，制備得到了具有高穩(wěn)定性、可以口服的利馬前列素片。

本發(fā)明的目的是提供一種包含利馬前列素的藥物組合物及其制備方法。

為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：

一種包含利馬前列素的藥物組合物，該藥物組合物包含0.01％(重量)～1％(重量)的利馬前列素的環(huán)糊精包合物、0.5％(重量)～10％(重量)的凍干穩(wěn)定劑以及其他藥學上可接受的賦形劑；其中，所述凍干穩(wěn)定劑包含甘露醇。

上述藥物組合物可以包含0.01％(重量)～1％(重量)的利馬前列素的環(huán)糊精包合物、0.5％(重量)～10％(重量)的凍干穩(wěn)定劑、5％(重量)～30％(重量)的粘合劑、5％(重量)～25％(重量)的崩解劑、40％(重量)～88％(重量)的填充劑和0.3(重量)％～2％(重量)的潤滑劑；其中，所述凍干穩(wěn)定劑包含甘露醇。

上述藥物組合物中，所述利馬前列素的環(huán)糊精包合物中的環(huán)糊精可以選自α-CD、β-CD、γ-CD、羥丙基-α-CD、羥丙基-β-CD、羥丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD和叔丁基醚-β-CD中的一種或多種。

上述藥物組合物中，所述凍干穩(wěn)定劑還可以包含其他糖類，例如山梨醇、海藻糖、乳糖和蔗糖中一種或多種；優(yōu)選地，所述凍干穩(wěn)定劑中所述甘露醇與其他糖類的質(zhì)量比可以為1∶5～10∶1。