[發(fā)明專利]一種組合物及其在制備RXR受體轉(zhuǎn)錄抑制劑中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010191462.8
• 申請(qǐng)日: 2010-05-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101856351A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-10-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姚新生;張曉坤;戴毅;王光輝;張雪;陳海峰;段營(yíng)輝;陳杰波;靳三林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 暨南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/352
• 分類號(hào): A61K31/352;A61K31/366;A61K31/357;C07D493/04;C07D311/86;C07D493/14;A61P9/00;A61P35/00;A61P3/10;A23L1/29
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;陳燕嫻

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥品和食品領(lǐng)域，特別涉及一種組合物及其在制備RXR受體轉(zhuǎn)錄抑制劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

核受體是真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子家族中最大的成員，通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)幾乎參與調(diào)節(jié)細(xì)胞所有的生理過(guò)程，包括生長(zhǎng)、增殖、分化、代謝、凋亡、免疫等。所有的核受體都包括三個(gè)區(qū)：長(zhǎng)度變化的N端區(qū)，高度保守的DNA結(jié)合區(qū)(DBD)和配體結(jié)合區(qū)(LBD)，其中LBD對(duì)于核受體二聚體化及核受體與輔活化子或輔抑制子的結(jié)合都是必須的。類固醇激素，視黃醇，甲狀腺激素和維他命D等激素類配體使核受體的配體結(jié)合區(qū)(LBD)的構(gòu)象發(fā)生改變而影響核受體的二聚體化，二聚體化是核受體活化、進(jìn)行有效的DNA結(jié)合和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的重要基礎(chǔ)；輔活化子和核受體結(jié)合后使其構(gòu)象變得更易于與DNA結(jié)合，輔抑制子則作用相反。

由于核受體調(diào)控細(xì)胞的眾多功能，其表達(dá)或調(diào)控異常與人類許多疾病如心血管疾病、癌癥、糖尿病等密切相關(guān)，而核受體經(jīng)相應(yīng)配體或小分子化合物誘導(dǎo)后可調(diào)控特定靶基因的轉(zhuǎn)錄活性而產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，因此核受體是令人吸引的藥物篩選的分子靶點(diǎn)。

在150多個(gè)核受體家族成員中，視黃醇X受體(RXR)在結(jié)構(gòu)和功能上都很獨(dú)特。在哺乳動(dòng)物和其它生物中存在兩種類型的視黃醇受體，分別命名為視黃酸受體(RAR)和視黃醇X受體(RXR)，均包括α，β，γ三種亞型。作為轉(zhuǎn)錄因子，RAR和RXR在細(xì)胞核中通過(guò)形成RXR/RAR異源二聚體及RXR/RXR同源二聚體和DNA反應(yīng)元件(REs)結(jié)合，在胚胎發(fā)生，細(xì)胞增殖、分化、凋亡中發(fā)揮重要作用。與RARs只能與RXRs發(fā)生二聚體化不同，RXRs能和類固醇激素受體超家族中的許多成員發(fā)生二聚體化，包括過(guò)氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)，甲狀腺激素受體(TR)，維他命D受體(VDR)和幾種孤兒受體，如肝X受體(LXR)，胚胎X受體(PXR)，持續(xù)激活受體(CAR)和TR3/Nur77/NGFI-B等。因此，RXRs通過(guò)形成異源二聚體與靶基因結(jié)合在調(diào)控大量核激素信號(hào)途徑中扮演著重要的角色。

現(xiàn)在被人們接受的是視黃醇類化合物或含有視黃醇類活性物質(zhì)的化合物組合可用于治療許多疾病或緩減病理癥狀。視黃醇類化合物用以治療凋亡失常或代謝紊亂的疾病有II型糖尿病，高脂質(zhì)血癥和動(dòng)脈硬化癥等；用以預(yù)防和治療的癌癥有乳腺癌，皮膚癌，前列腺癌，宮頸癌，子宮癌，結(jié)腸癌，膀胱癌，食道癌，胃癌，肺癌，喉癌，口腔癌，白血病，淋巴瘤，卡波西肉瘤等。

由于選擇性作用于RXR信號(hào)傳導(dǎo)通路的RXR配體化合物，在降低由于與其他受體相互作用引起的毒副作用方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，因此RXR可能是篩選抗腫瘤藥物的一個(gè)理想的分子靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)并發(fā)展具有選擇性調(diào)控RXR途徑的化合物或有此先進(jìn)治療特點(diǎn)的藥物組合具有現(xiàn)實(shí)的意義。近年來(lái)RXR選擇性激動(dòng)劑受到了普遍關(guān)注，如Targretin(SR11247)，LG100298，11246等。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足和缺點(diǎn)，本發(fā)明的首要目的在于提供一種包含了雙苯吡酮類化合物的組合物。

本發(fā)明的又一目的在于提供上述組合物作為制備RXR受體轉(zhuǎn)錄抑制劑的用途。

本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種組合物，該組合物包括具有如式(I)所述結(jié)構(gòu)的雙苯吡酮類化合物：

其中R₁為OH，R₂為H、取代基團(tuán)G或取代基團(tuán)I，R₃為H、OH或OCH₃，R₄為H、OH、OCH₃、取代基團(tuán)I、取代基團(tuán)J、取代基團(tuán)K或取代基團(tuán)L，且在R₂和R₃間連接取代基團(tuán)C、取代基團(tuán)D或取代基團(tuán)E，R₃和R₄間連接取代基團(tuán)A、取代基團(tuán)B或取代基團(tuán)F，R₅為H、OH、OCH₃或取代基團(tuán)K，R₆為H或OH，R₇為H、OH或OCH₃，R₈為H、OCH₃、取代基團(tuán)H或取代基團(tuán)I，