[發明專利]碳青霉烯類衍生物或其水合物的晶型及其制備方法

無效

• 申請號: 201010190636.9
• 申請日: 2010-06-03
• 公開（公告）號: CN102267996A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 黃振華
• 申請（專利權）人: 山東軒竹醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/02;A61K31/407;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1、技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及碳青霉烯類衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(4-磺胺基苯甲基)氨甲酰基]-3-吡咯烷]硫-6-[(R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的晶型及其制備方法。

2、背景技術

碳青霉烯類(Carbapenems)抗生素是20世紀70年代發展起來的新型的β-內酰胺類抗生素，由于其具有超廣譜、超強效、耐酶等特點，在臨床用藥中的地位越來越突出。目前上市的碳青霉烯類抗生素有亞胺培南-西司他丁、帕尼培南-倍他米隆、美羅培南、厄他培南鈉、比阿培南、多尼培南。

結構式(I)所示的碳青霉烯類衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(4-氨基磺酰基苯-1-基甲基)胺甲酰基]-3-吡咯烷]硫-6-[(R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(在本說明書中簡稱以下化合物A)，在CN200810127480.2中已有描述。主要通過與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)結合，抑制細菌細胞壁合成而產生殺菌作用，對革蘭氏陽性、陰性菌均有較好的抗菌作用。

式(I)

在藥物研發中晶型研發非常重要，化合物的晶型不同，其性質不同。例如晶型不同，藥物的生物利用度不同，溶液度不同等。同時，不同的晶型還對化合物的穩定性、操作性能等有較大影響。因此本發明人對化合物A的晶型進行了大量的研究，由此確認和發明了化合物A的晶型。

其中在CN201010178970.2中已經詳細描述過化合物A的晶型I，其在10.3±0.2、14.5±0.2、16.3±0.2、17.1±0.2、18.0±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.0±0.2、23.3±0.2具有特征峰。化合物A的晶型I雖然在一定程度上改進了化合物A的穩定性，但是仍舊需要進一步改良和提高化合物A的穩定性和操作性能。

3、發明內容

本發明的目的是要解決上述存在的問題，提供穩定性更好，操作性更好，生物利用度和溶解度好的的化合物A的新的晶型及其制備方法。

本發明提供結構式(I)所示化合物A或其水合物的晶型：使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在18.9±0.2、19.4±0.2、21.0±0.2、21.7±0.2、23.4±0.2處有特征峰。

式(I)

所述的化合物A或其水合物的晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，還在10.8±0.2、11.8±0.2、12.0±0.2、23.7±0.2處有特征峰。

所述的化合物A或其水合物的晶型，其DSC吸收熱轉變在105-117℃，最大分解溫度約為170-179℃。

所述的化合物A或其水合物的晶型，其含水量為6％-10％。

本發明人對化合物A或其水合物的晶型的制備方法做了大量的研究，由于化合物A的分子結構決定了化合物A是兩性物質，既是酸性又是堿性的，因此化合物既可以溶于酸性環境又可以溶于堿性環境中。本發明還提供化合物A或其水合物的晶型的制備方法。

化合物A的晶型(以下簡稱晶型II)可以通過下述四種方法制得。

方法1

在化合物A的懸浮水溶液中加入堿或者堿性溶液調節pH值至完全溶解后，用酸調節pH值，降至低溫，得到晶體，過濾，干燥，即得。

方法2

在化合物A的懸浮水溶液中加入酸調節pH值至完全溶解后，用堿或者堿性溶液調節pH值，降至低溫，得到晶體，過濾，干燥，即得。

方法3

在化合物A的懸浮水溶液中加入堿或者堿性溶液調節pH值至完全溶解后，將此溶液通過柱色譜吸附富集，然后用有機溶劑和水的混合溶劑洗脫，減壓蒸出有機溶劑，用酸調節pH值，降至低溫，得到晶體，過濾，干燥，即得。

方法4

在化合物A的懸浮水溶液中加入酸調節pH值至完全溶解后，將此溶液通過柱色譜吸附富集，然后用有機溶劑和水的混合溶劑洗脫，減壓蒸出有機溶劑，用堿或者堿性溶液調節pH值，降至低溫，得到晶體，過濾，干燥，即得。