[發(fā)明專利]氟哌噻噸組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010190427.4
• 申請(qǐng)日: 2010-04-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101912397A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-12-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: F·E·奧爾森
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: H.隆德貝克有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/496
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/496;A61K31/135;A61K47/40;A61P25/18;A61P25/24;A61P25/22;A61P25/20
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐厚才;劉健

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含氟哌噻噸的組合物。

背景技術(shù)

氟哌噻噸(flupentixol)是噻噸類(lèi)抗精神病藥(antipsychotic)。氟哌噻噸結(jié)構(gòu)如下

并且系統(tǒng)名稱為2-(4-{3-[2-三氟甲基-噻噸-(9E)-亞基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙醇。該化合物于1963年在Smith?Kline?&?French?Laboratories的GB專利925538中首次披露，并據(jù)說(shuō)具有例如鎮(zhèn)靜(tranquilising)和普通中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制活性。氟哌噻噸已經(jīng)作為混合(E)(Z)異構(gòu)體的二鹽酸鹽以片劑和溶液?形式以及作為(Z)異構(gòu)體癸酸酯以可注射儲(chǔ)庫(kù)制劑(depot?formulations)?形式上市銷(xiāo)售。氟哌噻噸是多巴胺受體D1和D2拮抗劑以及血清素受體2拮抗劑。氟哌噻噸用于治療精神分裂癥(schizophrenia)，但也用于治療抑郁癥(depression)、焦慮癥(anxiety)和重度緊張(severe?tension)。

氟哌噻噸也和抗抑郁劑美利曲辛(melitracen)一起以組合片(combo?tablet)形式上市銷(xiāo)售，商品名為?美利曲辛是一種結(jié)構(gòu)如下的三環(huán)抗抑郁劑

并且系統(tǒng)名稱為{3-[10，10-二甲基-10H-蒽-9-亞基]-丙基}-二甲基-胺。美利曲辛于1963年在Kefalas的GB專利939856中首次披露，據(jù)說(shuō)該化合物抑制去甲腎上?腺素的再攝取以及一定程度的血清素再攝取。Deanxit用于例如焦慮癥、抑郁癥和衰弱(asthenia)的治療。

和?均是作為具有片芯的糖衣片銷(xiāo)售，所述片芯含有一種或多種活性成分和一水乳糖(lactose?monohydrate)(15-20％)、馬鈴薯淀粉(35-40％)、明膠(1-2％)、滑石(3-5％)和硬脂酸鎂(0.1-0.5％)。包衣包含明膠、蔗糖和著色劑。

本發(fā)明提供具有改善的穩(wěn)定性的包含氟哌噻噸的新組合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，將環(huán)糊精加入到包含氟哌噻噸的固體藥物組合物中導(dǎo)致氟哌噻噸的穩(wěn)定性提高。此外，這樣的組合物與現(xiàn)有的含氟哌噻噸組合物即?和?是生物等效的(bioequivalent)。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包含氟哌噻噸及其藥學(xué)上可接受的鹽和環(huán)糊精的固體藥物組合物。

附圖說(shuō)明

圖1：在40℃和75％RH在敞開(kāi)容器中儲(chǔ)存3個(gè)月后，殘留氟哌噻噸占t＝0時(shí)的量的百分比。組合物包含0.5mg氟哌噻噸游離堿。

圖2：在40℃和75％RH在敞開(kāi)容器中儲(chǔ)存3個(gè)月后，殘留氟哌噻噸占t＝0時(shí)的量的百分比。組合物包含5mg氟哌噻噸游離堿。

圖3：在40℃和75％RH在敞開(kāi)容器中儲(chǔ)存3個(gè)月后殘留的氟哌噻噸(絕對(duì)量)。組合物包含0.5mg氟哌噻噸游離堿和10mg美利曲辛游離堿。

具體實(shí)施方式

環(huán)糊精類(lèi)是來(lái)源于淀粉的α-D-吡喃葡萄糖單元的環(huán)狀(α-1，4)-連接的寡糖。環(huán)糊精結(jié)構(gòu)類(lèi)似于具有中心空腔的切去頂端的環(huán)面，其大小依賴于葡萄糖單元的數(shù)目。這種結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了親水的外表面和疏水的中心空腔。環(huán)糊精類(lèi)是根據(jù)葡萄糖單元的數(shù)目來(lái)命名的，所以α-，β-和γ-環(huán)糊精分別有6，7和8個(gè)葡萄糖單元。也已知很多環(huán)糊精衍生物，其例子包括二甲基-β-環(huán)糊精，2-羥乙基-β-環(huán)糊精和2-羥丙基-β-環(huán)糊精[Handbook?of?Pharmaceutical?Excipients(Rowe等編輯)，5thed.，Pharmaceutical?Press]。在本文中，不同的環(huán)糊精類(lèi)，即α-，β-和γ-環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物統(tǒng)稱為“環(huán)糊精類(lèi)”。

近些年，環(huán)糊精類(lèi)已被用于配制液態(tài)和固態(tài)藥物，例如用于提高藥物溶解?度和藥物穩(wěn)定性，以及作為味道掩蔽劑(taste?masker)。依據(jù)的機(jī)制據(jù)信是形成了包合配合物，其中藥物被截留在中心空腔中[J?Pharm.Sci.，85，1017-1025，1996；JPharm.Sci.，96，1691-1707，2007]。