[發明專利]聚乙二醇脂類綴合物及其在制備藥物中的應用

無效

• 申請號: 201010187134.0
• 申請日: 2010-05-31
• 公開（公告）號: CN101831067A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 王二新;吳念
• 申請（專利權）人: 王二新;吳念
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;C08G65/00;C07C69/58;C07C69/30;C07J9/00;A61K47/34
• 代理公司: 杭州之江專利事務所 33216
• 代理人: 朱楓

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及聚乙二醇脂類綴合物，尤其是涉及高純度的聚乙二醇脂類化合物及其含有分散度單一(mondisperse)或分子量分布范圍單一(narrow?distribution)的聚乙二醇鏈和聚乙二醇脂類化合物及其在制備藥物中的應用。

背景技術

作為藥物遞送載體時，聚乙二醇脂類化合物具有提升藥理特征和親脂性藥物可溶性的能力。此外，其還具有其它潛在優勢，例如最大限度減小臨床治療中由藥物而引起的副作用和毒性。藥物遞送聚合物的窄小的分子量分布范圍對于其在生物醫藥領域的應用至關重要，特別是用于靜脈注射時。例如：聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯(PEG-8Caprylic/Capric?Glycerides)是甘油單酯、二酯和三酯與聚乙二醇單酯和二酯的混合物，且平均相對分子量在200道爾頓和400道爾頓之間。由于其可引起動物過敏性反應，對于許多不溶于水的藥物來說，聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯的應用受到限制，因而在臨床口服藥物制劑中，聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯的劑量限度約為6％左右。

由自由基聚合反應而制成的聚乙二醇鏈其分子量在200-1200道爾頓或者以上的聚乙二醇鏈，其分子量的分布不能受到很嚴格的控制。通常情況下，同一批產品的聚合產物中能達到目標分子量遠遠低于50％。窄小的分子量分布范圍可由凝膠排阻色譜或分子篩色譜法實現，然而實現純化的聚乙二醇的單一分布是非常困難的。商售的具有約12個乙二醇的高純度聚乙二醇極其昂貴且需要額外的合成步驟才能將其應用于藥品或化妝品配方中。

美國專利6610322指出改變PEG鏈和酰基鏈的長度會影響綴合物的堆積參數，其反之又決定聚乙二醇脂類化合物的組合成分是否會形成脂質體。當制備帶有聚乙二醇脂類化合物的藥物制劑時，脂類化合物和PEG大小的選擇除了會影響藥物分子的物理結構外，還有可能對藥物動力學及其穩定性產生明顯影響。因此，同樣的高分子聚合物中具有特定和相對比較單一PEG鏈長分散度而構成的綴合物往往要遠優于那些具有鏈長分散度參差不齊的PEG而構成的的綴合物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有一個類甘油分子為中心架構的聚乙二醇脂類化合物，這類中心架構與一個或兩個高純度的聚乙二醇鏈及一個脂團以共價鍵相連。這些化合物對藥物的水溶解度和藥理學特性具有重大的意義。

本發明的另一目的是實現該類化合物在制備藥物中的應用。

本發明使用的化學品名稱及縮寫詞對照如下：

DAG-PEGs：甘油二酯-聚乙二醇(Diacylglycerol-polyethyleneglycols)

DMAP：4-二甲胺基吡啶(N，N-dimethylamino?pyridine)

mPEG：聚乙二醇單甲醚(monomethox?polyethylene?glycol?ether)

PEG-12：聚乙二醇-12(polyethyleneglycols?600)

PEG?23：聚乙二醇-23(polyethyleneglycols?1000)

PEG?27：聚乙二醇-27(polyethyleneglycols?1200)

GDM-12：1，2-二肉豆蔻酰-外消旋-甘油-3-聚乙二醇-12(1，2-dimyristoyl-rac-glycerol-3-dodecaethylene?glycol)

GDO-12：1，2-二油錫甘油-外消旋-甘油-3-聚乙二醇-12(1，2-dioleoyl-rac-glycerol-3-dodecaethylene?glycol)

GDC-12：1，2-二油錫甘油-消旋-甘油-3-聚乙二醇-12(1，2-dicholoyl-rac-glycerol-3-dodecaethylene?glycol)

GDO-600：1，3-二油酰基-甘油-2-聚乙二醇-12(1，3-dioleoyl-glycerol-2-dodecaethylene?glycol)

GDC-600：1，3-二油錫甘油-甘油-2-聚乙二醇-12(1，3-dicholoyl-glycerol-2-dodecaethylene?glycol)

GDS-12：1，2-二硬脂酰基-消旋-甘油-3-聚乙二醇-12(1，2-distearoyl-rac-glycerol-3-dodecaethylene?glycol)

GOB-12：1，2-二(聚乙二醇-12)甘油-3-油酸酯(1，2-bis(dodecaethyleneglycol)glycerol-3-oleate)