[發明專利]一種治療肝癌的靶向藥物組合物

無效

• 申請號: 201010187006.6
• 申請日: 2010-05-28
• 公開（公告）號: CN102258781A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 王理偉
• 申請（專利權）人: 上海市第一人民醫院
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P35/00;A61K31/704
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬生物醫藥領域，涉及生物醫學中治療腫瘤的靶向藥物，具體涉及一種治療肝癌的靶向藥物組合物。

背景技術

臨床研究顯示，惡性腫瘤的發病率和死亡率逐年增高，已成為嚴重影響人民健康的主要疾病。目前，腫瘤治療進入分子靶向時代。而靶向抑制腫瘤供應血管的抗血管生成治療策略，從理論上講具有抗瘤譜廣、不易產生耐藥及藥物易于到達靶部位等特點成為腫瘤生物治療研究熱點。腫瘤血管生成是一個涉及多種細胞增殖、凋亡及細胞外基質降解及重塑的復雜過程。其中，腫瘤細胞內轉錄因子SP1(其結構模擬圖如圖1所示)及其下游血管內皮生長因子(vascular?endothelial?growth?factor，VEGF)基因在腫瘤血管生成中發揮了重要作用。

現有技術公開了轉錄因子sp1是第一個被克隆和純化的核轉錄因子，屬于sp1/Krüppel(specificity?protein/Kr?üppel-like?factor)轉錄因子家族。Sp1通過結合到基因啟動子區的GC盒(-GGGCGGG-)或GT盒(CACCC-)發揮其調控基因轉錄作用。受Sp1調節的下游基因眾多，廣泛參與細胞的代謝、生長、分化等重要生理過程。越來越多的研究表明，Sp1參與了腫瘤血管形成、細胞增殖和凋亡，在腫瘤的發生、發展中起重要作用。

光輝霉素(mithramycin?A，MIT)屬于抗腫瘤抗生素類藥物，曾經廣泛應用于治療惡性高鈣血癥、白血病和睪丸精原細胞瘤等疾病，但其在高劑量下雖顯示出具有抗所述的腫瘤的效果，但同時具有嚴重副作用，因此限制了其在臨床上的廣泛應用。近年來，研究發現低劑量的MIT能特異性結合到富含GC區域的染色質，阻斷上游啟動子區富含GC的相關基因的轉錄表達。

目前，在眾多的抗血管生成腫瘤治療靶點中，以針對血管內皮生長因子(vascular?endothelial?growth?factor，VEGF)為靶點設計的單克隆抗體藥物bevacizumab(貝伐單抗，商品名：Avastin)最早應用于臨床。研究顯示，bevacizumab能阻斷VEGF與其受體結合，從而抑制VEGF介導的腫瘤血管生成活性。臨床應用bevacizumab，多與細胞毒化療藥物聯合，使其增加療效。臨床實踐顯示，單獨應用bevacizumab的抗腫瘤治療作用有限，其有效性持續時間不長，需加大劑量維持治療，并能逐漸誘導耐藥。對此現象初步的機制研究發現，體內低劑量的bevacizumab能誘導腫瘤組織正反饋加強VEGF等血管生成促進因子的表達，從而削弱了bevacizumab的抗血管生成效應。

目前，尋找多靶點的控制腫瘤效果好，毒副作用低的用于治療腫瘤的靶向藥物已成為有關研究人員，醫務工作者和腫瘤患者的共同期望。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中抗血管生成單藥治療藥效減低的缺陷，提供一種新的用于治療腫瘤的靶向藥物，具體涉及一種治療肝癌的靶向藥物組合物。

本發明的靶向藥物組合物，其特征在于，其包括低劑量光輝霉素(mithramycin?A，MIT)和抗VEGF抗體(VEGF-Ab)藥物。本發明中，所述的抗VEGF抗體藥物選自單克隆抗體藥物bevacizumab(貝伐單抗，商品名：Avastin)

本發明的靶向藥物組合物，能阻斷與腫瘤血管生成密切相關的腫瘤組織中轉錄因子SP1的活性，抑制轉錄因子SP1下游VEGF表達。其中的MIT和VEGF-Ab針對不同的作用靶點，MIT阻斷造成VEGF-Ab耐藥的信號通路，進而對腫瘤血管生成發揮協同抑制作用，能更加有效的抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤的生長。

本發明的靶向藥物組合物，聯合應用低劑量MIT和VEGF抗體(VEGF-Ab)進行體外(細胞水平)和在體(荷瘤裸鼠模型)水平協同多靶點抗腫瘤血管生成作用及分子機制實驗研究。并通過對低劑量MIT和VEGF-Ab在細胞水平和荷瘤裸鼠體內協同抗腫瘤血管生成的藥效學、藥理學、藥代動力學作用和早期安全性的研究，設定本發明的靶向藥物組合物中的MIT和VEGF抗體藥的合理有效的劑量，制成多靶點聯合抑制腫瘤血管生成的新藥。

本發明所述的靶向藥物組合物，它含以下物質作為活性成分：

(1)光輝霉素(mithramycin?A，MIT)；

(2)抗VEGF抗體藥物，

本發明中，抗VEGF抗體藥物為單克隆抗體藥物bevacizumab(貝伐單抗，商品名：Avastin)

上述活性成分的劑量如下述：

(1)光輝霉素的劑量為0.10mg/kg/次，