[發明專利]一種合成抗腫瘤藥物米鉑的新方法

有效

• 申請號: 201010185779.0
• 申請日: 2010-05-28
• 公開（公告）號: CN101830933A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 王慶琨;普紹平;欒春芳;叢艷偉;李永年;何鍵;朱澤兵;李學杰;張琪
• 申請（專利權）人: 昆明貴研藥業有限公司
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00
• 代理公司: 昆明今威專利代理有限公司 53115
• 代理人: 賽曉剛

技術領域

本發明涉及鉑類抗腫瘤藥物米鉑的制備，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

米鉑(SM-11355)是新型的親脂類鉑類抗腫瘤藥物，化學名稱是順[((1R，2R)-1，2-環己二胺-N，N′)二(正十四碳酸)]合鉑(II)及其水合物。它是由日本住友制藥株式會社研制開發的脂溶性鉑類抗腫瘤藥物，主要用與治療肝癌，結構式如圖I：

米鉑目前已進入II期臨床。米鉑的特點是脂溶性好，毒副作用小，米鉑-碘油乳濁液對晚期肝癌的有效率56％，毒性主要是嗜中性白血球減少癥和總膽紅素升高，病人能很好的耐受。對于它的制備：國外專利JP?1987000096報道的米鉑的合成方法路線如下：

該方法的主要缺點是生成的正十四碳酸鈉很容易被包裹在產品中很難除去，限制了生產規模的擴大。

專利WO94/14470公開的米鉑的合成方法是將順式-二碘-((1R，2R)-1，2-環己二胺)合鉑(II)，懸浮在氯仿中與正十四碳酸銀反應，制備米鉑。此方法反應周期長，而且采用的氯仿對人體有害。

專利JP11-315088公開的米鉑的合成方法是將順式-二氯-((1R，2R)-1，2-環己二胺)合鉑(II)用硝酸銀水解后加入氯仿和正十四碳酸，反應2h，后取氯仿層，冷卻結晶制取米鉑，此方法使用氯仿對人體和環境造成破壞。反應式如下：

因此有必要開發一種生反應周期短、生產成本低、適合大規模生產和有效控制Ag⁺離子及避免有機試劑對人體傷害的合成方法。

發明內容

本發明目的在于提供一種產品收率高、生產周期短、適合大規模生產和有效控制Ag⁺離子及避免有機試劑對人體傷害的米鉑制備方法。

本發明的米鉑制備方法，順式-二碘-((1R，2R)-1，2-環己二胺)合鉑(II)(環鉑)為反應物，其分子式為Pt?C₆H₁₄N₂I₂，結構式如下：

將其加入一定純化水攪拌均勻并加熱至約60℃后，與硝酸銀反應2～4h，反應過程中環鉑與硝酸銀摩爾比為1∶2，濾出沉淀后，將濾液通過陰離子交換柱，得到溶液1。正十四碳酸用無水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在約60℃條件下繼續反應約3小時，將得到的白色固體過濾烘干，得米鉑固體。

本發明的化學反應流程為：

本發明的米鉑合成方法同上述文獻報道的方法相比，收率高、生產周期短、適合大規模生產和有效控制Ag⁺離子，并避免氯仿對人體的傷害。

具體實施方式

發明采用的試劑及材料

1.Pt?C₆H₁₄N₂I₂，分子量為563。采用將K₂PtCl₄溶于適量水中，加入過量分析純KI，30min后加入當量(1R，2R)-1，2環己二胺，2小時后過濾沉出的黃色沉淀，分別用水、乙醇洗滌，70℃干燥，得Pt?C₆H₁₄N₂I₂產品，純度≥98％。

2.無水乙醇，市售，分析純。

3.正十四碳酸，市售，分析純，＞99％。

4.硝酸銀，市售，分析純。

下面通過實例來進一步說明本發明。本發明的實例僅僅是用于說明本發明而給出，并不是對本發明的限制。所以，在本發明的方法前提下對本發明的簡單改進均屬于本發明的保護范圍。

實施例1

稱取5.63克環鉑，加入少量的純化水攪拌均勻，再加入3.35克硝酸銀溶液，補充純化水到250毫升，在約60℃時避光反應3小時，過濾得到淺黃色清亮溶液，將濾液通過陰離子交換柱得到溶液1。

稱取4.6克正十四碳酸，用無水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在約55℃下反應約3h，將得到的固體過濾，水洗、無水乙醇分別洗3次后在干燥器中自然干燥得到到約6.95克米鉑固體，產率約為89％。

得到的化合物經高溫失重分析Pt％為24.91％(理論值24.96％)。

FAB⁺-MS，FT-IR，¹H-NMR分析所得化合物與結構一致。

實施例2：