[發明專利]卡培他濱中間體5-脫氧-D-呋喃核糖的合成方法

無效

• 申請號: 201010185764.4
• 申請日: 2010-05-28
• 公開（公告）號: CN101845066A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發明（設計）人: 張紅雨;葉乾堂;于振艷;陳蘊
• 申請（專利權）人: 河南省健康偉業醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H3/08
• 分類號: C07H3/08;C07H1/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及卡培他濱中間體的制備方法，即卡培他濱中間體5-脫氧-D-呋喃核糖的合成方法。

背景技術

卡培他濱(結構式1)由瑞士羅氏(Roche)制藥公司開發，于1998年以商品名希羅達(Xeloda)在美國、加拿大和瑞典等國家上市銷售。目前我國已批準進口該產品，臨床用于晚期乳腺癌，結、直腸癌以及其他實體瘤的治療。希羅達的副反應較少，一般的不良反應常有疲乏，但嚴重者極少見。其他常見的副反應為粘膜炎、發熱、虛弱、嗜睡等，但均不嚴重。

結構式1卡培他濱的化學結構式

卡培他濱在國內目前的市場每年銷售達10個億人民幣，而且還在增長，在代謝類癌癥治療藥物中排第二，但是卡培他濱的成本一直很高，為了降低成本，給更多的癌癥患者減輕負擔，帶來福音，一直以來其合成路線收到很多科研工作者的重視，為了進一步創新改造卡培他濱的合成路線，大幅度降低其合成成本，開發新的技術方法以提高卡培他濱的中間體的合成收率，大大降低成本，具有重要的應用價值和產業化價值。

發明內容

基于上述研究背景，本發明的目的在于提供一種條件溫和、高收率、低成本的合成卡培他濱中間體5-脫氧-D-呋喃核糖的方法。

為了實現上述研究目的，本發明以D-核糖為原料合成中間體5-脫氧-D-呋喃核糖，5-脫氧-D-呋喃核糖如結構式2所示。

結構式2????5-脫氧-D-呋喃核糖

其合成路線如圖所示：

具體方法如下：

將D-核糖溶于有機溶劑中，加入酸，在一定溫度下攪拌，反應完用堿中和，過濾，蒸干溶劑，重結晶，得到1-甲基-2，3-O-異亞丙基-D-呋喃核糖。

在1-甲基-2，3-O-異亞丙基-D-呋喃核糖的制備方法中，所用的有機溶劑為丙酮和甲醇；酸為氯化鋅；堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀等中的一種；重結晶用溶劑為丙酮、乙酸乙酯、丙酮、石油醚或環己烷等中的一種。

將1-甲基-2，3-O-異亞丙基-D-呋喃核糖以吡啶作溶劑，加入對甲苯磺酰氯，蒸干溶劑，萃取，蒸干溶劑，重結晶得到1-甲基-2，3-O-異亞丙基-5-O對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖。

將1-甲基-2，3-O-異亞丙基-5-O對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖溶解于乙醇中，加入硼氫化鈉，反應后蒸干溶劑，萃取，蒸干溶劑即得1-甲基-2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖。

將1-甲基-2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖加入溶劑，加入酸，在一定溫度下攪拌，反應一段時間后，過濾，蒸干溶劑，即得到5-脫氧-D-呋喃核糖。其所用的溶劑為水，所用的酸為陽離子樹脂。

本發明優點在于：1、合成1-甲基-2，3-O-異亞丙基-D-呋喃核糖的過程中選用氯化鋅做催化劑和脫水劑，代替氯化錫避免了在藥物合成中使用重金屬，代替無機酸避免使用大量的堿中和，后處理簡單，收率高的特點；2、在5-脫氧-D-呋喃核糖合成中我們采用水做溶劑，綠色無污染，以陽離子樹脂做催化劑，收率高達99％以上，同時陽離子樹脂還可以重復使用，綠色環保。通過本發明使卡培他濱的總收率能達30％以上，而卡培他濱的合成成本降低30％以上，具有重要的應用前景和產業化市場。

具體實施方式

為對本發明進行更好地說明，舉實施例如下：

實施例1以D-核糖為原料制備1-甲基-2，3-O-異亞丙基-D-呋喃核糖

將50gD-核糖(0.33mol)加入到300ml無水丙酮和100ml無水甲醇的混合溶劑中，加入45無水氯化鋅(0.33mol)和0.5ml濃硫酸，在室溫至50℃反應24h，過濾后，在濾液中加入1mol/L的碳酸氫鈉中和至pH至7.0，減壓蒸去丙酮和甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干有機相，得到淺黃色液體1-甲基-2，3-O-異亞丙基-D-呋喃核糖62.0g(0.30mol)，收率92％。