[發明專利]一種制備頭孢西丁酸的方法

有效

• 申請號: 201010185323.4
• 申請日: 2010-05-28
• 公開（公告）號: CN102153567A
• 公開（公告）日: 2011-08-17
• 發明（設計）人: 白智全;寧維松
• 申請（專利權）人: 重慶天地藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，涉及到一種制備頭孢西丁鈉關鍵中間體頭孢西丁酸的制備方法。它避免了原有的需要單獨進行制備3-羥甲基頭孢的過程，簡化生產工藝。

技術背景：

頭孢西丁(cefoxidin)，化學名：(6R，7S)-3-氨基甲酰基氧甲基-7a-甲氧基-8-氧代-7-〔2-(2-噻吩基)乙酰胺基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸，屬于第二代的高效安全廣譜的半合成抗生素。化學結構式如下(1)：

目前國內外生產頭孢西丁的生產過程中，均是以頭孢噻吩(鈉)為起始原料，步驟如下：

1、7a-甲氧化：在甲醇/二氯甲烷溶劑系統中，在超低溫(-90℃)下加入甲醇鈉或甲醇鋰，通過直接(或成鹽)方式得到7-甲氧基頭孢噻吩(鹽)。

2、水解：將7-甲氧基頭孢噻吩(鹽)在水溶液中在低溫(-30-50℃)條件下，加入液堿(氫氧化鈉溶液)或常溫條件下加入固定化乙酰酯酶(KR20090036515)進行水解反應，脫去3-乙酰基，制得3-羥甲基頭孢菌素(3)。

3、氨甲酰化：將羥甲基頭孢菌素化(3)在四氫呋喃或其它水溶性有機溶?劑中在低溫條件下加入異氰酸酯類化合物如氯磺酸異氰酸酯，進行氨甲酰化反應，制得頭孢西丁酸(1)。

另外，200710073114.9公布的專利以MAC為原料，避免超低溫制備甲氧基頭孢(2)。

但無論采用何種方式，制備化合物(3)為必不可少的關鍵一環，并且(或)需要以鹽(芐星鹽)的方式進行提純處理。這無疑增加了生產成本過程和生產成本。

發明內容：

本發明采用相轉移催化劑使甲氧基頭孢噻吩酸(鹽)不經過單獨水解制備化合物(3)直接進行氨甲酰化制得頭孢西丁酸(1)。

具體反應路線如下：

原有路線：

改進后工藝：

本發明的技術改進方案如上所示，其特點是通過有機堿催化劑和相轉移催化劑將脫乙酰水解和氨甲酰化反應一步完成，避免單獨水解用強堿氫氧化鈉容易使得反應底物開環等一系列副反應，即使用固定化乙酰酯酶但其成本也高，后處理同樣需要成鹽析出同樣增加了生產成本，本發明的巧妙之處在于將相轉?移催化劑與氨甲酰試劑巧妙結合，使水解和氨甲酰化同步進行，簡化生產工藝，避免了副反應的生成，提高了產品質量，同時省去了低溫強堿水解或昂貴的酶水解和芐星鹽化，大大降低了成產成本。

本發明所所用催化劑以有機堿為催化劑：如三乙胺，三甲胺，二異丙基乙胺，N.N-二甲基胺基吡啶等，其特點是反應迅速，催化能力強，反應完全。

同時，由于有機堿催化劑的強堿性，為避免堿性過強對頭孢產品的開環等副反應發生本發明還加入一定量的相轉移催化劑：季銨鹽類TEBA，TABA、多醚類、含硫聚合物類、其他還有鏻鹽、N-烷基膦酰胺、次甲基橋磷或氧硫化合物等，調節反應液酸堿度和極性，抑制副產物發生。以氯化十六烷基三丁基鏻為優選催化劑。

與由化合物(2)制備(3)一樣，氨甲酰試劑為常用的異氰酸酯類化合物，其結構通式為RNCO，常用為氯磺酸異氰酸酯。

所用溶劑亦與制備(3)的通用溶劑一樣，為非質子溶劑，如丙酮，四氫呋喃，二氯甲烷，乙酸乙酯等。

由于氨甲酰反應是放熱反應，故必須在低溫度需控制溫條件下進行，反應在低溫下進行，最好在-60-15℃下進行。

所制得的頭孢西丁酸轉化為藥用的頭孢西丁鈉鹽已有多種常規的制備方法，常用的酸-鈉交換法，在通過水溶性有機溶劑逼晶方式制得。

附圖說明：

圖1是頭孢西丁酸改進前原工藝的合成路線圖。

圖2是頭孢西丁酸改進后新工藝的合成路線圖。

實施例1：甲氧基頭孢(2)的制備

100g頭孢噻吩鈉加入有500ml二氯甲烷和100ml甲醇的混合溶劑中，加入15g甲磺酸攪拌溶解。待上述反應液完全溶解后將此反應液冷卻到-90℃，加入溶有30g?N-氯代丁二酰亞胺的二氯甲烷50ml，保溫-90℃，緩慢滴加預冷到-10--15℃的20％甲醇鈉450ml保持反應液溫度穩定在-85--90℃，滴完后用15ml?甲醇洗滌滴管。反應1小時后加入N-氯代丁二酰亞胺15g，繼續反應2小時，加入中止劑21g，繼續反應10分鐘后于-75-78℃加入80％的醋酸150g，分別用10％的氯化鈉溶液500ml洗滌3次，水相用200ml二氯甲烷提取后合并有機層。

實施例2：對照(原有工藝)