[發(fā)明專利]一種甘草查爾酮E的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010185245.8
• 申請日: 2010-05-28
• 公開（公告）號: CN101838191A
• 公開（公告）日: 2010-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李繼貞;鄧旭明
• 申請（專利權(quán)）人: 李繼貞;鄧旭明
• 主分類號: C07C49/84
• 分類號: C07C49/84;C07C45/74
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種甘草查爾酮E的合成方法。

背景技術(shù)

甘草查爾酮E韓國Seung?Hoon?Cheon研究組于2005年首次從脹果甘草中分離得到的(Chem.Pharm.Bull.，2005，53(6)，694-695)、具有式(I)結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，具有抗癌(Chem.Pharm.Bull.，2005，53(6)，694-695)、調(diào)試核因子NF-kB和Bc1-2(Bio1.Pharm.Bull.，2007，30，2290)、抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(Bioorg.Med.Chemiett.2009，19，5155)等多種藥效。

但是，從1kg粉末狀的脹果甘草中僅能分離獲得5mg甘草查爾酮E，產(chǎn)率較低。2009年韓國Younghwa?Na研究組公開了甘草查爾酮E的化學(xué)合成方法(Chem.Pharm.Bull.，2009，57(6)，607-609)，主要反應(yīng)如下：

其中，R₁為具有式(VII)的化合物，R₂為具有式(VIII)結(jié)構(gòu)的化合物：

由上述反應(yīng)過程可知，該方法在具有式(II)結(jié)構(gòu)的醚發(fā)生克萊森重排反應(yīng)生成具有式(V)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體2-甲氧基-4-羥基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛的過程中，為了減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，先用丁酸酐對酚羥基進(jìn)行了保護(hù)，然后又用堿性物質(zhì)對酚羥基進(jìn)行了脫保護(hù)；在具有式V結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體與R₂進(jìn)行縮合反應(yīng)生成甘草查爾酮E的過程中，也采用了對酚羥基進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)的操作。這些保護(hù)與脫保護(hù)的操作增加了反應(yīng)步驟，使得操作較為繁瑣；同時，反應(yīng)步驟的增加會降低產(chǎn)物的最終產(chǎn)率，采用上述方法合成甘草查爾酮E的最終產(chǎn)率僅為10％左右。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種甘草查爾酮E的合成方法，本發(fā)明提供的合成方法步驟簡單，產(chǎn)物總收率較高。

本發(fā)明提供了一種甘草查爾酮E的合成方法，包括：

1-溴-3-甲基-2-丁烯和2-甲氧基-4-羥基-苯甲醛在堿性條件下生成具有式(IV)結(jié)構(gòu)的醚；

將所述醚溶解在有機(jī)溶劑中，升溫至150℃～240℃發(fā)生反應(yīng)，生成2-甲氧基-4-羥基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛；

所述2-甲氧基-4-羥基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛與對羥基苯乙酮在酸性條件下發(fā)生克萊森-施密特反應(yīng)，生成甘草查爾酮E。

優(yōu)選的，所述醚在有機(jī)溶劑中發(fā)生反應(yīng)時的溫度為170℃～200℃。

優(yōu)選的，所述醚在有機(jī)溶劑中發(fā)生反應(yīng)的反應(yīng)時間為5h～50h。

優(yōu)選的，所述反應(yīng)時間為10h～50h。

優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺或二苯醚。

優(yōu)選的，由碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或吡啶形成所述堿性條件。

優(yōu)選的，由鹽酸乙醇或三氟化硼乙醚形成所述酸性條件。

優(yōu)選的，所述克萊森-施密特反應(yīng)的溫度為-10℃～25℃。

優(yōu)選的，所述克萊森-施密特反應(yīng)的時間為2h～15h。

優(yōu)選，所述克萊森-施密特反應(yīng)的時間為5h～10h。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的甘草查爾酮E的合成方法以1-溴-3-甲基-2-丁烯為初始原料，其與2-甲氧基-4-羥基-苯甲醛在堿性條件下生成具有式(IV)結(jié)構(gòu)的醚；將具有式(IV)結(jié)構(gòu)的醚溶解在有機(jī)溶劑中，升溫至150℃～240℃發(fā)生反應(yīng)即可生成中間體2-甲氧基-4-羥基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛；所述中間體與羥基苯乙酮在酸性條件下發(fā)生克萊森-施密特反應(yīng)，縮合生成甘草查爾酮E。本發(fā)明提供的合成方法以1-溴-3-甲基-2-丁烯為原料，無需進(jìn)行羥基保護(hù)即可得到中間體和最終產(chǎn)物，簡化了反應(yīng)步驟，縮短了制備流程，提高了產(chǎn)物總收率。由于無需進(jìn)行羥基的保護(hù)與脫保護(hù)，節(jié)省了試劑、降低了成本。本發(fā)明采用價格相對便宜的1-溴-3-甲基-2-丁烯，進(jìn)一步降低了成本。

具體實施方式

本發(fā)明提供了一種甘草查爾酮E的合成方法，包括：

1-溴-3-甲基-2-丁烯和2-甲氧基-4-羥基-苯甲醛在堿性條件下生成具有式(IV)結(jié)構(gòu)的醚；

將所述醚溶解在有機(jī)溶劑中，升溫至150℃～240℃發(fā)生反應(yīng)，生成2-甲氧基-4-羥基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛；