[發明專利]鹽酸奧普力農晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201010184164.6
• 申請日: 2010-05-27
• 公開（公告）號: CN101830900A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 王晶翼;劉建國;李書彬;張偉波;趙云霄;嵇永華;范傳文;朱屹東;張明會
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥(海南)有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 趙會祥

技術領域

本發明涉及鹽酸奧普力農晶型及其制備方法，屬于藥物化學領域。

背景技術

鹽酸奧普力農為已知化合物，化學名為1，2-二氫-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲腈鹽酸鹽一水合物，如結構式I所述：

鹽酸奧普力農屬于選擇性磷酸二酯酶(PDE)III抑制劑，臨床上用于治療急性心衰，具有增強心肌收縮力和擴張血管作用，該藥的作用機理是通過抑制磷酸二酯酶，使心肌細胞內環磷腺苷濃度增高，細胞內鈣離子水平上升，心肌收縮力加強，心排血量增加。

CN86102812A公開了奧普力農及其可藥用的鹽的治療用途，以及鹽酸奧普力農的制備方法。目前尚無任何文獻公開鹽酸奧普力農的晶型。本發明提供了一種鹽酸奧普力農的晶型，并確定了便于規模化生產的制備方法。

發明內容

本發明對鹽酸奧普力農晶型進行了大量系統的實驗研究，得到了一種穩定的、易于規模化生產的鹽酸奧普力農晶型。

本發明還提供了鹽酸奧普力農晶型的制備方法。

本發明鹽酸奧普力農晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在11.4±0.2，26.6±0.2有特征峰。

進一步的，本發明鹽酸奧普力農晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在11.4±0.2，13.9±0.2，26.6±0.2，27.1±0.2，27.9±0.2有特征峰。

又進一步的，本發明鹽酸奧普力農晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在9.5±0.2，11.4±0.2，13.9±0.2，19.2±0.2，22.6±0.2，23.8±0.2，24.2±0.2，25.8±0.2，26.6±0.2，27.1±0.2，27.9±0.2，28.4±0.2有特征峰。

本發明鹽酸奧普力農晶型的X-射線粉末衍射圖譜見圖1。

本發明所述的鹽酸奧普力農晶型的差示掃描量熱分析(DSC-TGA)見圖2所示，根據重量損失比例，可以推斷出上述晶型為鹽酸奧普力農的一水合物。

表1鹽酸奧普力農晶型的差示掃描量熱分析

??溫度范圍(℃)??重量損失百分比??損失原因??31.22～208.95??6.178％??失去一個結晶水??208.95～296.39??10.29％??鹽分解失去一分子氯化氫??296.39～390.94??25.95％??奧普力農堿分解

本發明鹽酸奧普力農晶型的制備方法，步驟如下：

鹽酸奧普力農于純化水中，升溫至100℃，溶清后降溫析晶，得鹽酸奧普力農晶型。

進一步優選的，本發明鹽酸奧普力農晶型的制備方法，步驟如下：

鹽酸奧普力農于純化水中，升溫至100℃，待溶清后加入活性炭，回流，熱抽濾除去活性炭，所得濾液采用自然降溫或分段降溫的方式使析晶，溫度逐步降至25℃，攪拌析晶完全；過濾，濾餅加入丙酮攪拌10-15min，過濾收集晶體晾至恒重，得鹽酸奧普力農晶型。

優選的，上述采用分段降溫的方式攪拌析晶的過程是：

(1)先將濾液在85℃水浴鍋中保溫攪拌25分鐘；