[發明專利]愛樂新用于治療由厭氧性腸道螺旋體或鼻腔鳥桿菌引起的疾病

有效

• 申請號: 201010183724.6
• 申請日: 2004-07-05
• 公開（公告）號: CN101879177A
• 公開（公告）日: 2010-11-10
• 發明（設計）人: M·桑德斯
• 申請（專利權）人: 埃科動物健康有限公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P31/04;A61P11/00;A23K1/17;A23K1/18
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;姜建成

本申請為分案申請，其原申請的申請日為2004年7月5日，申請號為200480018398.6(國際申請號PCT/GB2004/002887)，名稱為“愛樂新用于治療由厭氧性腸道螺旋體或鼻腔鳥桿菌引起的疾病”。

本發明涉及抗生素作為藥物的用途，該藥物用于治療或預防控制疾病和感染，特別是豬和家禽的疾病和感染。

豬和家禽，特別是密集飼養或大規模飼養的豬和家禽，很容易患上或感染多種疾病和感染，比如由豬厭氧性腸道螺旋體(Brachyspirapilosicoli)和家禽鼻腔鳥桿菌(Ornithobacterium?rhinotracheale)引起的疾病。

厭氧性腸道螺旋體引發一種稱為螺旋體痢疾的疾病，表現為腹瀉和生長緩慢。這種感染極少導致死亡，但可為致命性的，特別是同時感染了其他生物，如另一種腸道寄生蟲時。由于日增重和飼料轉化率減少，感染可對養豬利潤產生巨大經濟影響。與一些其他的豬腸道感染不同，由厭氧性腸道螺旋體引起的疾病不僅僅只與豬有關。已知它還可感染人、狗和其他動物。

鼻腔鳥桿菌是一種呼吸道疾病，表現為輕度呼吸道癥狀、死亡率增加、增重慢、飼料轉化率低、腦損傷以及產蛋量減少。由于治療花費高、生長緩慢以及加工過程中報廢率高，它可導致經濟損失。鼻腔鳥桿菌已經從許多物種中分離，包括雞、鴨、山鶉、鵝、鴿子和火雞等等。這說明存在普遍性的潛在貯存宿主。

盡管有一些已知的治療厭氧性腸道螺旋體和鼻腔鳥桿菌的方法，但由于對常用抗生素普遍存在抗藥性，治療效果常常不佳。

本發明人意外地發現，已知過去以高劑量用于治療和控制家禽支原體疾病的抗生素愛樂新(aivlosin，又稱為3-O-乙酰基-4″-O-異戊酰基-泰樂菌素)，對于預防和控制厭氧性腸道螺旋體，特別是豬厭氧性腸道螺旋體和鼻腔鳥桿菌，特別是家禽鼻腔鳥桿菌同樣有效。

在英國專利說明書1,539,907中，公開了在3位和4″位具有酰基的泰樂菌素衍生物及其酸加成鹽，特別是酒石酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、鹽酸、硫酸和磷酸加成鹽。在這些泰樂菌素衍生物中，具體公開了3-O-乙酰基-4″-O-異戊酰基-泰樂菌素，現常稱為愛樂新。該化合物具有通式

其中R1為乙酰基，R2為異戊酰基。該說明書還公開了生產愛樂新的方法，即使泰樂菌素或經適當地部分酰化的泰樂菌素發生生化酰化作用，該方法是通過鏈霉菌屬(Streptomyces)的適當酰化微生物，特別是選自耐熱鏈霉菌(Streptomyces?thermotolerans，ATCC?11416)、殺真菌鏈霉菌針棘霉素亞種(Streptomyces?fungicidus?subsp.espinomyceticus，ATCC?21574)、生米卡鏈霉菌(Streptomycesmycarofaciens，ATCC?21454)和吸水鏈霉菌(Streptomyceshygroscopicus，ATCC?21582)之一的微生物，并且酰化過程中需要存在有適當的酰基供體，特別是乙酰CoA、異戊酰CoA、乙酸、異戊酸，這些酸的鉀、鈉或銨鹽，這些酸的甲酯和乙酯，這些酸和α-氧代戊酸的酰胺。

英國專利說明書1,539,907提到泰樂菌素衍生物可施用于人或動物，并說明它們具有抗多種革蘭氏陽性細菌的活性，所述細菌包括一些抗藥性細菌，但說明書中沒有特別指明將這些衍生物用于治療或控制動物具體的疾病或感染，雖然它確實說到這些衍生物可以與已知的大環內酯類抗生素藥物相似的方式施用于人、家畜、家養寵物、實驗動物和家禽，并用以腸胃內、腸胃外或局部控制感染性疾病。

事實上，基于在日本的最初市場注冊(No?4?chika?AC?1771)，至今所上市和批準上市的愛樂新只以飼料中200到500ppm的高劑量用于治療和控制豬和家禽的支原體疾病。沒有理由假定它適于治療、預防和控制其他感染和疾病，特別是豬和家禽的感染和疾病。對支原體疾病有效的其他大環內酯類抗生素，如紅霉素，對豬和家禽的其他感染如由厭氧性腸道螺旋體和鼻腔鳥桿菌引發的疾病沒有任何效果或任何顯著效果。當然，所有主要國家所采用的許可方案的特征就是為特定目的批準上市的獸醫藥物，在未經相關部門另外授權或批準的情況下，不可以為任何其他目的上市銷售或推薦使用。因此，這對即使是已知的抗生素的新獸醫用途的研究是極大的阻礙。