[發(fā)明專利]一種抗腫瘤組合物及其制法和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010183184.1
• 申請日: 2010-05-26
• 公開（公告）號: CN102258515A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黎鵬;侯勝宏;顏天華;陳國華;張新宜;任鳳英
• 申請（專利權(quán)）人: 北京佳禾樂康科技有限公司
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K31/282;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤組合物及其制法和應(yīng)用，屬于藥物的技術(shù)領(lǐng)域。

技術(shù)背景

二甲苯吡酸類化合物中，某些化合物具有對腫瘤血管的抑制作用。如5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)。該化合物由下式表示：

5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)從結(jié)構(gòu)上屬二甲苯吡酸類，二甲苯吡酸是首批報(bào)告隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的血管破壞試劑(VDA)藥物，該類藥物是專門破壞已形成腫瘤血管的新型VDA藥物。二甲苯吡酸是一種小分子血管抑制破壞劑，主要破壞腫瘤血管，并不針對生物組織本身，因而具有靶向性，沒有傳統(tǒng)化療藥的負(fù)作用。其作用機(jī)理決定了它主要用于各種實(shí)體瘤，因?yàn)閷?shí)體瘤都是依賴著充分的血流供應(yīng)得以生存和生長。

雖然5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸能夠快速的降低腫瘤血管血流量，但是只在腫瘤內(nèi)部有強(qiáng)大的破壞作用，而對腫瘤邊緣的細(xì)胞沒有抑制作用，這樣的作用結(jié)果使得其單用抑瘤效果不明顯。鑒于這些情況，尋找一種治療效果理想的5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸藥物制劑就成了人們急需解決的事情。在申請?zhí)枮?2817257.4，發(fā)明名稱為“抗癌組合”的專利申請中提供了5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸與卡鉑、順鉑等鉑類藥物合用的技術(shù)方案。但是經(jīng)過深入研究，本申請人發(fā)現(xiàn)DMXAA與奧沙利鉑組合后產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果，奧沙利鉑(Oxaliplatin)是一種新型鉑螯合抗腫瘤劑，化學(xué)名稱是：草酸(1R，2R-環(huán)己二胺)鉑(Ⅱ)，具有廣譜的體外細(xì)胞毒性及體內(nèi)抗腫瘤活性作用。

DMXAA對奧沙利鉑抗腫瘤的療效增效作用十分顯著，不僅明顯優(yōu)于單獨(dú)使用奧沙利鉑時(shí)的抗腫瘤作用，而且明顯優(yōu)于5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸與其他鉑類藥物的組合。如：專利WO2009076170中，考察了DMXAA聯(lián)合使用卡鉑、帕麗紫杉醇治療肺癌的效果，從其提供的結(jié)果圖表可知：以上三種藥物聯(lián)合使用，對肺癌生長的抑制作用僅為大約33％，遠(yuǎn)比本發(fā)明中DMXAA與奧沙利鉑合用對肺癌生長70％以上的抑制率低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于：提供一種抗腫瘤組合物的配比和應(yīng)用方式；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供了一種療效好、適應(yīng)面廣、制備方法科學(xué)合理的組合物；本申請人對現(xiàn)有產(chǎn)品進(jìn)行了深入的研究；本發(fā)明提供的產(chǎn)品抗腫瘤的療效十分顯著。

本發(fā)明是這樣構(gòu)成的：該組合物含有奧沙利鉑以及5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。優(yōu)選為：該組合物含有1份奧沙利鉑和0.5-6份5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。進(jìn)一步優(yōu)選為：該組合物含有1份奧沙利鉑和1.5-3份5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。最佳方案：該組合物含有1份奧沙利鉑和2份5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。本發(fā)明中的“份”是指重量份。

該組合物可與藥學(xué)上允許的輔料制成口服制劑和注射劑。注射劑可以是奧沙利鉑和5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯同時(shí)或順序施用或作為一個(gè)復(fù)方制劑施用。

該組合物在制備治療抗肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、鼻咽癌、食道癌、惡性淋巴瘤、頭頸部鱗癌、甲狀腺癌、成骨肉瘤藥中的應(yīng)用。特別是在制備治療肺癌、乳腺癌、胰腺癌藥中的應(yīng)用。

申請人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，對組方進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，優(yōu)選了配比，并且確定了最優(yōu)給藥方式，經(jīng)過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)，本發(fā)明產(chǎn)品具有有益的治療效果，本發(fā)明制劑的制備方法合理可控，使本發(fā)明工業(yè)大生產(chǎn)切實(shí)可行。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)驗(yàn)方案中，確定了DMXAA與奧沙利鉑組合使用的配比的優(yōu)選范圍。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)驗(yàn)方案中，確定了DMXAA與奧沙利鉑組合使用的配比的最優(yōu)范圍。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)驗(yàn)方案中，比較了奧沙利鉑與DMXAA合用與卡鉑、順鉑、DMXAA、卡鉑合用DMXAA、順鉑合用DMXAA對小鼠移植性乳腺癌生長抑制作用，結(jié)果顯示奧沙利鉑合用DMXAA，效果強(qiáng)于其他實(shí)驗(yàn)組。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)驗(yàn)方案中，比較了奧沙利鉑與DMXAA合用與卡鉑、順鉑、DMXAA、卡鉑合用DMXAA、順鉑合用DMXAA對小鼠Lewis肺癌抑制作用，結(jié)果顯示奧沙利鉑合用DMXAA，效果強(qiáng)于其他實(shí)驗(yàn)組。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)驗(yàn)方案中，比較了奧沙利鉑與DMXAA合用與卡鉑、順鉑、DMXAA、卡鉑合用DMXAA、順鉑合用DMXAA對小鼠移植結(jié)腸癌的抑制作用，結(jié)果顯示奧沙利鉑合用DMXAA，效果強(qiáng)于其他實(shí)驗(yàn)組。

以下通過實(shí)驗(yàn)例對進(jìn)行進(jìn)一步說明。

實(shí)驗(yàn)例1

組方范圍篩選