[發(fā)明專利]具有生物活性的聯(lián)苯環(huán)辛烯類木脂素衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010182446.2
• 申請日: 2010-05-21
• 公開（公告）號: CN101844970A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 林國強;趙騫;朱晨;張培;周珮;史訓龍
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: C07C43/23
• 分類號: C07C43/23;C07D493/04;C07C43/21;C07C69/16;C07D317/64;C07C311/07;C07C205/37;A61K31/09;A61K31/36;A61K31/222;A61K31/18;A61P31/20;A61P1/16
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 鄔震中

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一系列具有生物活性的聯(lián)苯環(huán)辛烯類木脂素衍生物。

背景技術(shù)

五味子，又叫山花椒、面藤，是木蘭科五味子屬多年生纏繞性藤本植物，因其果實有甘、酸、辛、苦、咸5種滋味而得名。《神農(nóng)本草經(jīng)》將五味子列為上品，明代李時珍在《本草綱目》中說：“酸咸入肝而補腎，辛苦入心而補肺，甘入中宮益脾胃。”中醫(yī)認為其性味酸、甘、性溫、無毒，具有斂肺滋腎，生津止汗，澀精止瀉，寧心安神等功效，可用于治療肺虛喘咳、津少口干、自汗、盜汗、遺精、勞傷贏瘦、久瀉、健忘、失眠等癥，是中藥中的佼佼者。20世紀50年代，原蘇聯(lián)科學家報道五味子干果提取物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有刺激作用，能增強心理和生理體質(zhì)。20世紀70年代初，我國在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)五味子能改善乙肝病人肝功能和癥狀，特別是使升高的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)明顯降低。

木脂素和三萜是五味子科植物的主要活性成分，研究表明大部分木脂素具有聯(lián)苯環(huán)辛烯(dibenzocyclooctene)基本骨架，具有廣泛的生物活性，包括抗腫瘤、PAF(血小板活化因子)拮抗、鈣拮抗、抗氧化、抑制中樞神經(jīng)和改善記憶等作用；三萜類成分則具有抗艾滋病毒(HIV)和抗腫瘤活性。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，五味子科植物中的多種木脂素和三萜類成分具有顯著的抗HIV和抗乙肝病毒(HBV)作用。

乙型病毒性肝炎是一種由乙型肝炎病毒(HBV)引起肝臟損傷的傳染性疾病，嚴重危害健康，影響生活質(zhì)量。HBV感染呈全球性分布，可能半數(shù)以上世界人口曾受感染，每年發(fā)生五千萬例新感染，每年一百萬人死亡。約世界人口的5％為慢性乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶者。發(fā)展中國家發(fā)病率高。我國是世界上乙肝感染最嚴重的國家，屬于高地方性流行區(qū)。2003年，我國報告乙型肝炎病例71萬人，占當年法定報告?zhèn)魅静】側(cè)藬?shù)的28％，我國約有1.2億人長期攜帶乙型肝炎病毒，3000萬人為慢性乙肝患者，每年死于與乙肝相關(guān)的肝病患者達28萬例，約占世界的50％。

因此，抗乙型肝炎病毒治療藥物的研究和開發(fā)引起了世界各國醫(yī)藥界的高度重視。乙肝的治療在目前仍是世界性的醫(yī)療難題，盡管國內(nèi)外早已開發(fā)出包括干擾素、拉米夫定、恩替卡韋等乙肝治療藥物，但這些藥物價格昂貴，而且不是百分之百有效。故開發(fā)更安全、有效、價廉物美且有良好抗乙肝病毒作用的藥物，具有良好的市場前景。

中國醫(yī)學科學院和北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所對五味子粗提物和7種主要的木脂素類成分的藥理學活性進行了深入研究，根據(jù)其結(jié)構(gòu)活性規(guī)律，研制出兩個治療慢性病毒性肝炎的新藥聯(lián)苯雙酯(DDB)和雙環(huán)醇(bicyclol)。DDB具有很好的保肝效果，而bicyclol對肝臟具有多方面的藥理作用，是一種多功能和多靶點的新型藥物，具有抗肝炎病毒、抗肝損傷及抗肝纖維化、抗酒精性肝損傷和抗脂肪肝等作用，并且有肝癌化學預(yù)防的作用。其對肝臟的作用機制是多靶點的，能清除自由基以維持肝細胞膜的穩(wěn)定性，保護肝細胞線粒體免受損傷，抑制多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引起的肝細胞凋亡。基于雙環(huán)醇治療病毒性肝炎安全、有效、反跳率較低，2004年9月國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)正式生產(chǎn)證，由北京協(xié)和藥廠獨家生產(chǎn)，目前正在全國范圍內(nèi)使用。這是由我國自主研發(fā)的一類新藥，并且為從中草藥出發(fā)來研發(fā)新藥提供了經(jīng)驗。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種聯(lián)苯環(huán)辛烯類木脂素衍生物。

本發(fā)明提供的聯(lián)苯環(huán)辛烯類木脂素衍生物衍生物具有如下的結(jié)構(gòu)通式：

式(1)????????????????????式(2)

式(3)????????????????????式(4)

式(1)、式(2)、式(3)、式(4)表示具有軸手性的化合物，