[發明專利]雙烯丙基黃酮木脂素用于制備治療乙肝藥物的用途

無效

• 申請號: 201010181908.9
• 申請日: 2010-05-25
• 公開（公告）號: CN101829106A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 譚云波;鄭威;呂小滿;李海波;金一;巫秀美;趙昱;曾蘇
• 申請（專利權）人: 大理學院
• 主分類號: A61K31/357
• 分類號: A61K31/357;A61P31/20;A61P1/16;C07D407/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及式(1)所示的雙烯丙基取代黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備清除乙肝e抗原、抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸HBV?DNA復制、治療乙型病毒性肝炎藥物之用途，該黃酮木脂素經藥效學測試發現具有強效抑制乙肝e抗原活性，且其抑制強度在低濃度20微克/毫升下便遠高于陽性對照一線用藥拉米呋啶和α-干擾素，同時在5微克/毫升的極低濃度下時該化合物仍能對HBV?DNA顯示出大于70％的抑制率，屬于極其罕見的抑制乙肝病毒活性化合物，從而可預期發展成為清除乙肝e抗原藥物、抑制HBV?DNA復制、治療乙肝病毒感染疾病的非核苷類藥物。

背景技術

乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的傳染病，HBV是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一員，其形狀為直徑42納米的球形顆粒。HBV是奇特的病毒，在其它動物中較少有傳染性，唯有在人體或者靈長類動物黑猩猩體內才能得以復制。該病毒通過乙肝病毒攜帶者和乙肝病人的血液、唾液、精液、陰道分泌物進行傳播，具有慢性攜帶狀態。本病在我國廣泛流行，因其分為垂直傳播、水平傳播、家庭內傳播、醫源性傳播和性傳播等多種方式，對人群感染率高，在某些地區感染率達到35％以上。據有關資料，肝炎檢測陽性的患者已經達到1.89億，而應就診未就診人數(攜帶者)將近4億，是當前危害人民健康最嚴重的傳染病之一。乙肝臨床表現多樣化，易發展為慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少數病人可轉變為原發性肝癌。

乙肝病毒HBV具有所有已知DNA病毒中最小的基因組(僅3.2kb)，其基因主要編碼五種蛋白(S、C、E、P、X)。C蛋白為病毒核心蛋白，而E蛋白是C蛋白的一部分，成為乙肝e抗原(HBeAg)，其是已經編碼好但未組裝到病毒顆粒中的蛋白。乙肝e抗原HBeAg是乙肝病毒HBV內核的結構蛋白，在乙肝病毒繁殖時大量產生并分泌到患者血液中去。臨床上，通常將血清HBeAg作為HBV復制、傳染性、病情嚴重程度以及對其治療應答進行評價的重要標志物。該抗原與HBV?DNA密切相關，是臨床上表達病毒復制非常實用的血清標志物，血清標志物HBeAg陽性患者說明其體內有HBV復制，故而有較高的傳染性，患者HBeAg表達越高說明該患者傳染性越強。同理，抑制HBeAg的分泌和復制也是研發抗乙肝病毒藥物中的一個重要靶標和檢測標的。HBeAg清除說明體內有著持續的HBV抑制，ALT正常，組織炎癥壞死減輕，肝硬化發生的幾率降低。因此，血清HBeAg被認為能夠反映更為穩定的治療效果，HBeAg血清清除標志著患者免疫系統開始發揮作用。2002年，在《新英格蘭醫學雜志》發表研究結果之研究者認為：對于慢性乙肝CHB患者，如在肝硬化前獲HBeAg清除，則其肝硬化和肝細胞癌發生率將降低10倍。美國肝病研究協會AASLD、亞太肝臟研究協會APASL和歐洲肝臟研究協會EASL的指南中均將HBeAg血清清除作為治療終點判定標準之一。所以，能夠抑制HBeAg活性、降低HBeAg表達的藥物也即屬于治療乙肝病毒感染有效藥物。

目前，對乙肝患者的用藥主要分為保肝降酶、抗病毒、抗肝纖維化和調節免疫等數個大類。抗病毒是根本方法，而保肝降酶只是輔助治療，多治標而鮮見治本。近些年來取得進展的還是在于抗病毒藥物治療方面的研究，然而，目前對于病毒性乙肝臨床上的治療方案只能達到抑制HBV復制和繼發感染，最主要藥物仍是核苷類藥物如拉米呋啶(3-TC)、恩替卡韋、阿德福韋(ADV)、替比夫定等，還有處于臨床試驗期中的emtricitabine、tenofovir、clevuding等。在我國，拉米呋啶已經成為醫保用藥，應用于大批HBV患者。核苷類藥物部分優點為：生物利用度高，口服較安全。然而，它們雖然能有效地控制病情，但一則售價昂貴；二則長期使用均可出現耐藥性，以及停藥后出現HBV?DNA、ALT及肝組織學的不同程度的反彈；三是長期使用核苷類藥物出現的較為明顯的眾所周知的不良作用，例如腎臟損傷、嬰兒致畸等。最為頭痛的是：病毒耐藥的出現大大降低了治愈率，因為核苷類藥物對病毒復制是可逆的，所以對大部分患者若欲達到最大療效，療程必須在一年以上，如此其耐藥性隨之出現，就達不到預期之效果。核苷類藥物還有難以清除cccDNA、治療一年后HBsAg難以陰轉等不足之處。