[發(fā)明專利]A環(huán)偶合黃酮木脂素用于制備治療病毒性乙肝藥物的用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010181892.1
• 申請(qǐng)日: 2010-05-25
• 公開（公告）號(hào): CN101829104A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 白麗;張奇軍;王瑩;汪峰;陳紹媛;巫秀美;趙昱;譚仁祥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大理學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K31/357
• 分類號(hào): A61K31/357;A61P31/20
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種A環(huán)二氧六環(huán)偶合型黃酮木脂素化合物或其可藥用鹽用于制備降低乙肝病毒表面抗原HBsAg和乙肝e抗原HBeAg、抑制HBV?DNA復(fù)制、治療乙型肝炎病毒感染疾病藥物的用途。該黃酮木脂素具有顯著的抑制HBsAg和HBeAg活性，其在20微克/毫升濃度下清除HBsAg和HBeAg的強(qiáng)度分別為29.4％和29.1％，分別是陽(yáng)性對(duì)照藥物(10000單位/毫升的α-干擾素)相應(yīng)活性的1.8倍和1.7倍；更令人興奮的是：在該濃度時(shí)其對(duì)HBV?DNA顯示出大于83％的抑制率，高于陽(yáng)性對(duì)照拉米呋啶，且是α-干擾素相應(yīng)對(duì)于HBV?DNA之抑制率的2.2倍。以上藥效學(xué)結(jié)果表明該黃酮木脂素或其可藥用鹽可預(yù)期用于制備清除HBsAg和HBeAg、抑制HBV?DNA復(fù)制、治療乙型肝炎病毒感染疾病非核苷類藥物的用途。

背景技術(shù)

乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的傳染病，HBV是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一員，其形狀為直徑42納米的球形顆粒。HBV是奇特的病毒，在其它動(dòng)物中較少有傳染性，唯有在人體或者靈長(zhǎng)類動(dòng)物黑猩猩體內(nèi)才能得以復(fù)制。該病毒通過(guò)乙肝病毒攜帶者和乙肝病人的血液、唾液、精液、陰道分泌物進(jìn)行傳播，具有慢性攜帶狀態(tài)。乙肝在我國(guó)廣泛流行，因其分為垂直傳播、水平傳播、家庭內(nèi)傳播、醫(yī)源性傳播和性傳播等多種方式，對(duì)人群感染率高，在某些地區(qū)感染率達(dá)到35％以上。據(jù)有關(guān)資料，肝炎檢測(cè)陽(yáng)性的患者已經(jīng)達(dá)到1.89億，而應(yīng)就診未就診人數(shù)(攜帶者)將近4億，是當(dāng)前危害人民健康最嚴(yán)重的傳染病之一。乙肝臨床表現(xiàn)多樣化，易發(fā)展為慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少數(shù)病人可轉(zhuǎn)變?yōu)樵l(fā)性肝癌。

乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外殼蛋白，HBsAg陽(yáng)性是判斷HBV感染的金標(biāo)準(zhǔn)。HBsAg陽(yáng)性、但無(wú)肝炎癥狀出現(xiàn)者成為HBV病毒攜帶者，HBsAg滴度越大，其合并乙肝核心抗原HBeAg、HBV?DNA陽(yáng)性和DNA多聚酶活性升高的幾率就越大，因而傳染性越強(qiáng)。因此，抑制HBsAg的分泌和復(fù)制是研發(fā)抗乙肝病毒藥物中的一個(gè)重要靶標(biāo)和檢測(cè)標(biāo)的。北京地壇醫(yī)院吳淑云等報(bào)告：乙肝HBsAg清除和乙肝閉環(huán)共價(jià)DNA(cccDNA)存在一定相關(guān)性，清除HBsAg是cccDNA水平顯著降低的標(biāo)志。2002年，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表研究結(jié)果之研究者認(rèn)為：對(duì)于CHB患者，如在肝硬化前獲HBsAg清除，則其肝硬化和肝細(xì)胞癌發(fā)生率將降低60倍。美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)AASLD、亞太肝臟研究協(xié)會(huì)APASL和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)EASL的指南中均將HBsAg血清清除作為治療終點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)之一。

據(jù)2008年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道：聚乙二醇干擾素α-2a治療CHB患者48周后停藥，隨訪1、2、3、4年，其HBsAg清除率分別為3％、6％、8％和11％，而單獨(dú)用拉米夫定者對(duì)HBsAg清除率于停藥后1、2、3、4年僅為0％、0％、0％和3％，因而該干擾素被認(rèn)為是治療HBeAg陰性CHB患者最佳治療選擇。可見發(fā)現(xiàn)能夠高效清除HBsAg的藥物具有重大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。