[發(fā)明專利]槲皮素二聚體黃酮作為治療病毒性乙肝藥物的用途

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010181869.2
• 申請(qǐng)日: 2010-05-25
• 公開（公告）號(hào): CN101829103A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王國富;施樹云;郭美仙;伍義行;張水利;巫秀美;趙昱;譚仁祥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大理學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K31/357
• 分類號(hào): A61K31/357;A61P31/20;A61P1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種槲皮素二聚體黃酮或其可藥用鹽用于制備降低乙肝病毒表面抗原HBsAg和乙肝e抗原HBeAg、抑制HBV?DNA復(fù)制、治療乙型肝炎病毒感染疾病藥物的用途。該二聚體黃酮具有相當(dāng)顯著的抑制HBsAg和HBeAg活性，在100微克/毫升濃度下其清除HBsAg和HBeAg的強(qiáng)度分別為65.7％和44.8％，分別超過陽性對(duì)照藥物(10000單位/毫升的α-干擾素)4.1倍和2.7倍；同時(shí)，在該濃度時(shí)其對(duì)HBV?DNA顯示出44.8％的抑制率，且是α-干擾素在最高測試濃度時(shí)之抑制率的117％。以上藥效學(xué)結(jié)果表明該槲皮素二聚體黃酮或其可藥用鹽可預(yù)期用于制備清除HBsAg和HBeAg、抑制HBV?DNA復(fù)制、治療乙型肝炎病毒感染疾病非核苷類藥物的用途。

背景技術(shù)

乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的傳染病。HBV是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一員，其形狀為直徑42納米的球形顆粒。HBV是奇特的病毒，在其它動(dòng)物中較少有傳染性，唯有在人體或者靈長類動(dòng)物黑猩猩體內(nèi)才能得以復(fù)制。該病毒通過乙肝病毒攜帶者和乙肝病人的血液、唾液、精液、陰道分泌物進(jìn)行傳播，具有慢性攜帶狀態(tài)。乙肝在我國廣泛流行，因其分為垂直傳播、水平傳播、家庭內(nèi)傳播、醫(yī)源性傳播和性傳播等多種方式，對(duì)人群感染率高，在某些地區(qū)感染率達(dá)到35％以上。據(jù)有關(guān)資料，肝炎檢測陽性的患者已經(jīng)達(dá)到1.89億，而應(yīng)就診未就診人數(shù)(攜帶者)將近4億，是當(dāng)前危害人民健康最嚴(yán)重的傳染病之一。乙肝臨床表現(xiàn)多樣化，易發(fā)展為慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少數(shù)病人可轉(zhuǎn)變?yōu)樵l(fā)性肝癌。

乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外殼蛋白，HBsAg陽性是判斷HBV感染的金標(biāo)準(zhǔn)。HBsAg陽性、但無肝炎癥狀出現(xiàn)者成為HBV病毒攜帶者。HBsAg滴度越大，其合并乙肝核心抗原HBeAg、HBV?DNA陽性和DNA多聚酶活性升高的幾率就越大，因而傳染性越強(qiáng)。同理，抑制HBsAg的分泌和復(fù)制也是研發(fā)抗乙肝病毒藥物中的一個(gè)重要靶標(biāo)和檢測標(biāo)的。北京地壇醫(yī)院吳淑云等報(bào)告：乙肝HBsAg清除和乙肝閉環(huán)共價(jià)DNA(cccDNA)存在一定相關(guān)性，清除HBsAg是cccDNA水平顯著降低的標(biāo)志。2002年，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表研究結(jié)果之研究者認(rèn)為：對(duì)于CHB患者，如在肝硬化前獲HBsAg清除，則其肝硬化和肝細(xì)胞癌發(fā)生率將降低60倍。美國肝病研究協(xié)會(huì)AASLD、亞太肝臟研究協(xié)會(huì)APASL和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)EASL的指南中均將HBsAg血清清除作為治療終點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)之一。

據(jù)2008年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道：聚乙二醇干擾素α-2a治療CHB患者48周后停藥，隨訪1、2、3、4年，其HBsAg清除率分別為3％、6％、8％和11％，而單獨(dú)用拉米夫定者對(duì)HBsAg清除率于停藥后1、2、3、4年僅為0％、0％、0％和3％。因而該干擾素被認(rèn)為是治療HBeAg陰性CHB患者最佳治療選擇。可見發(fā)現(xiàn)能夠高效清除HBsAg的藥物具有重大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

乙肝e抗原HBeAg是乙肝病毒HBV內(nèi)核的結(jié)構(gòu)蛋白，在乙肝病毒繁殖時(shí)大量產(chǎn)生。乙肝病毒HBV具有所有已知DNA病毒中最小的基因組(僅3.2kb)，其基因主要編碼五種蛋白(S、C、E、P、X)。C蛋白為病毒核心蛋白，而E蛋白是C蛋白的一部分，成為乙肝e抗原(HBeAg)，其是已經(jīng)編碼好但未組裝到病毒顆粒中的蛋白，在病毒復(fù)制時(shí)會(huì)分泌到患者血液中去。臨床上，通常將血清HBeAg作為HBV復(fù)制、傳染性、病情嚴(yán)重程度以及對(duì)其進(jìn)行治療應(yīng)答進(jìn)行評(píng)價(jià)的重要標(biāo)志物。該抗原與HBV?DNA密切相關(guān)，是臨床上表達(dá)病毒復(fù)制非常實(shí)用的血清標(biāo)志物。血清標(biāo)志物HBeAg陽性患者說明其體內(nèi)有HBV復(fù)制，故而有較高的傳染性。患者HBeAg表達(dá)越高說明該患者傳染性越強(qiáng)。同理，抑制HBeAg的分泌和復(fù)制也是研發(fā)抗乙肝病毒藥物中的一個(gè)重要靶標(biāo)和檢測標(biāo)的。HBeAg清除說明體內(nèi)有著持續(xù)的HBV抑制，ALT正常，組織炎癥壞死減輕，肝硬化發(fā)生的幾率降低。因此，血清HBeAg被認(rèn)為能夠反映更為穩(wěn)定的治療效果，HBeAg血清清除標(biāo)志著患者免疫系統(tǒng)開始發(fā)揮作用。2002年，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表研究結(jié)果之研究者認(rèn)為：對(duì)于CHB患者，如在肝硬化前獲HBeAg清除，則其肝硬化和肝細(xì)胞癌發(fā)生率將降低10倍。美國肝病研究協(xié)會(huì)AASLD、亞太肝臟研究協(xié)會(huì)APASL和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)EASL的指南中均將HBeAg血清清除作為治療終點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)之一。所以，能夠抑制、降低HBeAg表達(dá)或活性的藥物也即屬于治療乙肝病毒感染有效藥物。