[發明專利]苯甲酰水飛薊賓用于制備治療病毒性乙肝藥物的用途

無效

• 申請號: 201010181635.8
• 申請日: 2010-05-25
• 公開（公告）號: CN101822666A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發明（設計）人: 姜北;趙金浩;周萍;胡明輝;陳柳蓉;巫秀美;趙昱;戴志明
• 申請（專利權）人: 大理學院
• 主分類號: A61K31/357
• 分類號: A61K31/357;A61P31/20;A61P1/16;C07D407/04
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及一種23位3，4-二甲氧基苯甲酰基取代的水飛薊賓酯或其可藥用鹽用于制備降低乙肝病毒表面抗原HBsAg和乙肝e抗原HBeAg、抑制HBV?DNA復制、或治療乙型肝炎病毒感染疾病藥物的用途。該黃酮木脂素具有極顯著的抑制HBsAg和HBeAg活性，在20微克/毫升濃度下其清除HBsAg和HBeAg的強度分別為93.3％和91.2％，分別超過陽性對照藥物(10000單位/毫升的α-干擾素)5.8倍和5.4倍；更令人興奮的是：在該濃度時其對HBV?DNA顯示出大于99％的抑制率，高出陽性對照藥物拉米呋啶23％，高出α-干擾素2.6倍。以上藥效學結果表明該黃酮木脂素或其可藥用鹽可預期用于制備清除HBsAg和HBeAg、抑制HBV?DNA復制的治療乙型肝炎病毒感染疾病非核苷類藥物的用途。

背景技術

乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的傳染病，HBV是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一員，其形狀為直徑42納米的球形顆粒。HBV是奇特的病毒，在其它動物中較少有傳染性，唯有在人體或者靈長類動物黑猩猩體內才能得以復制。該病毒通過乙肝病毒攜帶者和乙肝病人的血液、唾液、精液、陰道分泌物進行傳播，具有慢性攜帶狀態。乙肝在我國廣泛流行，因其分為垂直傳播、水平傳播、家庭內傳播、醫源性傳播和性傳播等多種方式，對人群感染率高，在某些地區感染率達到35％以上。據有關資料，肝炎檢測陽性的患者已經達到1.89億，而應就診未就診人數(攜帶者)將近4億，是當前危害人民健康最嚴重的傳染病之一。乙肝臨床表現多樣化，易發展為慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少數病人可轉變為原發性肝癌。

乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外殼蛋白，HBsAg陽性是判斷HBV感染的金標準。HBsAg陽性、但無肝炎癥狀出現者成為HBV病毒攜帶者。HBsAg滴度越大，其合并乙肝核心抗原HBeAg、HBV?DNA陽性和DNA多聚酶活性升高的幾率就越大，因而傳染性越強。因此，抑制HBsAg的分泌和復制是研發抗乙肝病毒藥物中的一個重要靶標和檢測標的。北京地壇醫院吳淑云等報告：乙肝HBsAg清除和乙肝閉環共價DNA(cccDNA)存在一定相關性，清除HBsAg是cccDNA水平顯著降低的標志。2002年，在《新英格蘭醫學雜志》發表研究結果之研究者認為：對于CHB患者，如在肝硬化前獲HBsAg清除，則其肝硬化和肝細胞癌發生率將降低60倍。美國肝病研究協會AASLD、亞太肝臟研究協會APASL和歐洲肝臟研究協會EASL的指南中均將HBsAg血清清除作為治療終點判定標準之一。

據2008年歐洲肝臟研究學會年會報道：聚乙二醇干擾素α-2a治療CHB患者48周后停藥，隨訪1、2、3、4年，其HBsAg清除率分別為3％、6％、8％和11％，而單獨用拉米夫定者對HBsAg清除率于停藥后1、2、3、4年僅為0％、0％、0％和3％。因而該干擾素被認為是治療HBeAg陰性CHB患者最佳治療選擇，可見發現能夠高效清除HBsAg的藥物具有重大的社會和經濟效益。

乙肝e抗原HBeAg是乙肝病毒HBV內核的結構蛋白，在乙肝病毒繁殖時大量產生。乙肝病毒HBV具有所有已知DNA病毒中最小的基因組(僅3.2kb)，其基因主要編碼五種蛋白(S、C、E、P、X)。C蛋白為病毒核心蛋白，而E蛋白是C蛋白的一部分，成為乙肝e抗原(HBeAg)，其是已經編碼好但未組裝到病毒顆粒中的蛋白，在病毒復制時會分泌到患者血液中去。臨床上，通常將血清HBeAg作為HBV復制、傳染性、病情嚴重程度以及對其進行治療應答進行評價的重要標志物。該抗原與HBV?DNA密切相關，是臨床上表達病毒復制非常實用的血清標志物。血清標志物HBeAg陽性患者說明其體內有HBV復制，故而有較高的傳染性，患者HBeAg表達越高說明該患者傳染性越強。同理，抑制HBeAg的分泌和復制也是研發抗乙肝病毒藥物中的一個重要靶標和檢測標的。HBeAg清除說明體內有著持續的HBV抑制，ALT正常，組織炎癥壞死減輕，肝硬化發生的幾率降低。因此，血清HBeAg被認為能夠反映更為穩定的治療效果，HBeAg血清清除標志著患者免疫系統開始發揮作用。2002年，在《新英格蘭醫學雜志》發表研究結果之研究者認為：對于CHB患者，如在肝硬化前獲HBeAg清除，則其肝硬化和肝細胞癌發生率將降低10倍。美國肝病研究協會AASLD、亞太肝臟研究協會APASL和歐洲肝臟研究協會EASL的指南中均將HBeAg血清清除作為治療終點判定標準之一。所以，能夠抑制、降低HBeAg活性或表達的藥物也即屬于治療乙肝病毒感染有效藥物。