[發明專利]B環乙氧基二氫黃酮醇用于制備治療病毒乙肝藥物的用途

無效

• 申請號: 201010181512.4
• 申請日: 2010-05-25
• 公開（公告）號: CN101822664A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發明（設計）人: 劉光明;董南;李樹楠;汪峰;岳建民;巫秀美;趙昱;郝小江
• 申請（專利權）人: 大理學院
• 主分類號: A61K31/353
• 分類號: A61K31/353;A61P1/16;A61P31/20;C07D311/32
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及一種B環乙氧 基取代二氫黃酮醇或其可藥用鹽用于制備降低乙肝病毒表面抗原 HBsAg和乙肝e抗原HBeAg、抑制HBV?DNA復制、或治療乙型肝 炎病毒感染疾病藥物的用途。該黃酮木脂素具有確切的抑制HBsAg 和HBeAg活性，在20微克/毫升濃度下其清除HBsAg和HBeAg的 強度分別為99.8％和48.5％，分別是陽性對照藥物(10000單位/毫升 的α-干擾素)的6.2倍和2.7倍；更為重要的是：在該濃度時其對HBV DNA顯示出64.7％的抑制率，活性是干擾素的1.7倍。以上藥效學結 果表明該B環乙氧基取代二氫黃酮醇或其可藥用鹽可預期用于制備 清除HBsAg和HBeAg、抑制HBV?DNA復制、治療乙型肝炎病毒感 染疾病非核苷類藥物的用途。

技術背景

乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的傳染病。HBV 是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一員，其形狀為直徑42納米的 球形顆粒。HBV是奇特的病毒，在其它動物中較少有傳染性，唯有 在人體或者靈長類動物黑猩猩體內才能得以復制。該病毒通過乙肝病 毒攜帶者和乙肝病人的血液、唾液、精液、陰道分泌物進行傳播，具 有慢性攜帶狀態。乙肝在我國廣泛流行，因其分為垂直傳播、水平傳 播、家庭內傳播、醫源性傳播和性傳播等多種方式，對人群感染率高， 在某些地區感染率達到35％以上。據有關資料，肝炎檢測陽性的患者 已經達到1.89億，而應就診未就診人數(攜帶者)將近4億，是當前危 害人民健康最嚴重的傳染病之一。乙肝臨床表現多樣化，易發展為慢 性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少數病人可轉變為原發性肝癌。

乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外殼蛋白，HBsAg陽性 是判斷HBV感染的金標準。HBsAg陽性、但無肝炎癥狀出現者成為 HBV病毒攜帶者。HBsAg滴度越大，其合并乙肝核心抗原HBeAg、 HBV?DNA陽性和DNA多聚酶活性升高的幾率就越大，因而傳染性 越強。同理，抑制HBsAg的分泌和復制也是研發抗乙肝病毒藥物中 的一個重要靶標和檢測標的。北京地壇醫院吳淑云等報告：乙肝 HBsAg清除和乙肝閉環共價DNA(cccDNA)存在一定相關性，清除 HBsAg是cccDNA水平顯著降低的標志。2002年，在《新英格蘭醫 學雜志》發表研究結果之研究者認為：對于CHB患者，如在肝硬化 前獲HBsAg清除，則其肝硬化和肝細胞癌發生率將降低60倍。美國 肝病研究協會AASLD、亞太肝臟研究協會APASL和歐洲肝臟研究 協會EASL的指南中均將HBsAg血清清除作為治療終點判定標準之 一。

據2008年歐洲肝臟研究學會年會報道：聚乙二醇干擾素α-2a治 療CHB患者48周后停藥，隨訪1、2、3、4年，其HBsAg清除率分 別為3％、6％、8％和11％，而單獨用拉米夫定者對HBsAg清除率于 停藥后1、2、3、4年僅為0％、0％、0％和3％。因而該干擾素被認 為是治療HBeAg陰性CHB患者最佳治療選擇。可見發現能夠高效清 除HBsAg的藥物具有重大的社會和經濟效益。