[發(fā)明專利]A環(huán)二氧六環(huán)黃酮木脂素用于制備抗乙肝病毒藥物的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010181411.7
• 申請日: 2010-05-25
• 公開（公告）號: CN101829085A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發(fā)明（設計）人: 彭芳;丁紅霞;徐路;龔景旭;張禮和;巫秀美;趙昱;郝小江
• 申請（專利權）人: 大理學院
• 主分類號: A61K31/357
• 分類號: A61K31/357;A61P31/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體而言，本發(fā)明涉及式(1)所示的一個A環(huán)上有二氧六環(huán)偶合結構的黃酮木脂素類化合物或其可藥用鹽用于制備清除乙肝e抗原、抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸HBVDNA復制、治療乙型病毒性肝炎藥物之用途，該黃酮木脂素經藥效學測試發(fā)現(xiàn)具有一定的抑制乙肝病毒核心抗原HBeAg活性，其清除HBeAg強度在100微克/毫升濃度下高于陽性對照拉米呋啶，且與10000單位/毫升的α-干擾素接近；同時在100微克/毫升時該化合物對HBV?DNA顯示出大于80％的抑制率。以上藥效學結果表明該A環(huán)二氧六環(huán)偶合型黃酮木脂素或其可藥用鹽可預期用于制備清除乙肝e抗原藥物、抑制HBV?DNA復制、治療乙型肝炎病毒感染疾病藥物的用途。

背景技術

乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的傳染病，HBV是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一員，其形狀為直徑42納米的球形顆粒。HBV是奇特的病毒，在其它動物中較少有傳染性，唯有在人體或者靈長類動物黑猩猩體內才能得以復制。該病毒通過乙肝病毒攜帶者和乙肝病人的血液、唾液、精液、陰道分泌物進行傳播，具有慢性攜帶狀態(tài)。本病在我國廣泛流行，因其分為垂直傳播、水平傳播、家庭內傳播、醫(yī)源性傳播和性傳播等多種方式，對人群感染率高，在某些地區(qū)感染率達到35％以上。據(jù)有關資料，肝炎檢測陽性的患者已經達到1.89億，而應就診未就診人數(shù)(攜帶者)將近4億，是當前危害人民健康最嚴重的傳染病之一。乙肝臨床表現(xiàn)多樣化，易發(fā)展為慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少數(shù)病人可轉變?yōu)樵l(fā)性肝癌。

乙肝e抗原HBeAg是乙肝病毒HBV內核的結構蛋白，在乙肝病毒繁殖時大量產生。乙肝病毒HBV具有所有已知DNA病毒中最小的基因組(僅3.2kb)，其基因主要編碼五種蛋白(S、C、E、P、X)。C蛋白為病毒核心蛋白，而E蛋白是C蛋白的一部分，成為乙肝e抗原(HBeAg)，其是已經編碼好但未組裝到病毒顆粒中的蛋白，在病毒復制時會分泌到患者血液中去。臨床上，通常將血清HBeAg作為HBV復制、傳染性、病情嚴重程度以及對其進行治療應答進行評價的重要標志物。該抗原與HBV?DNA密切相關，是臨床上表達病毒復制非常實用的血清標志物。血清標志物HBeAg陽性患者說明其體內有HBV復制，故而有較高的傳染性，患者HBeAg表達越高說明該患者傳染性越強。因此，抑制HBeAg的分泌和復制是研發(fā)抗乙肝病毒藥物中的一個重要靶標和檢測標的，HBeAg清除說明體內有著持續(xù)的HBV抑制，ALT正常，組織炎癥壞死減輕，肝硬化發(fā)生的幾率降低。因此，血清HBeAg被認為能夠反映更為穩(wěn)定的治療效果，HBeAg血清清除標志著患者免疫系統(tǒng)開始發(fā)揮作用。2002年，在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表研究結果之研究者認為：對于CHB患者，如在肝硬化前獲HBeAg清除，則其肝硬化和肝細胞癌發(fā)生率將降低10倍。美國肝病研究協(xié)會AASLD、亞太肝臟研究協(xié)會APASL和歐洲肝臟研究協(xié)會EASL的指南中均將HBeAg血清清除作為治療終點判定標準之一。所以，能夠抑制、降低HBeAg表達或活性的藥物也即屬于治療乙肝病毒感染有效藥物。

目前，對乙肝患者的用藥主要分為保肝降酶、抗病毒、抗肝纖維化和調節(jié)免疫等數(shù)個大類。近些年來取得進展的還是在于抗病毒藥物治療方面的研究；抗病毒是根本方法，而保肝降酶只是輔助治療，多治標而鮮見治本。然而，目前對于病毒性乙肝臨床上的治療方案只能達到抑制HBV復制和繼發(fā)感染，最主要藥物仍是核苷類藥物如拉米呋啶(3-TC)、恩替卡韋、阿德福韋(ADV)、替比夫定等，還有處于臨床試驗期中的emtricitabine、tenofovir、clevuding等。在我國，拉米呋啶已經成為醫(yī)保用藥，應用于大批HBV患者。核苷類藥物部分優(yōu)點為：生物利用度高，口服較安全。然而，它們雖然能有效地控制病情，但一則售價昂貴；二則長期使用均可出現(xiàn)耐藥性，以及停藥后出現(xiàn)HBV?DNA、ALT及肝組織學的不同程度的反彈；三是長期使用核苷類藥物出現(xiàn)的較為明顯的眾所周知的不良作用，例如腎臟損傷、嬰兒致畸等。最為頭痛的是：病毒耐藥的出現(xiàn)大大降低了治愈率，因為核苷類藥物對病毒復制是可逆的，所以對大部分患者若欲達到最大療效，療程必須在一年以上，如此其耐藥性隨之出現(xiàn)，就達不到預期之效果；且核苷類藥物還有難以清除cccDNA、治療一年后HBsAg難以陰轉等不足之處。