[發明專利]一種含有卟啉或二氫卟吩的樹狀化合物及其應用

有效

• 申請號: 201010181308.2
• 申請日: 2010-05-25
• 公開（公告）號: CN102260269A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 李嘉和;胡建兵;王穎實
• 申請（專利權）人: 深圳市天和醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;C07F9/6561;A61K31/409;A61K31/6615;A61P35/00
• 代理公司: 鞍山貝爾專利代理有限公司 21223
• 代理人: 喬麗艷

技術領域

本發明涉及一種含有卟啉或二氫卟吩的樹狀化合物及其可藥用鹽與應用。

背景技術

癌癥作為當今世界幾大頑癥之一，科學家一直在尋找其安全可靠的治療方法。與傳統的手術、化療、放療等方法不同，光動力療法(Photodynamic?Therapy，PDT)以其有效、安全、副作用小、可協同性、可重復性和相對成本低等優越的特點引起了眾多關注。它是利用特定的光敏劑在腫瘤組織中的選擇性富集和光動力殺傷作用，在不影響正常組織功能的前提下，造成腫瘤組織的定向損傷，其治療窗口為一般為600-900nm波長的光。

作為光動力療法不可或缺的一部分，光敏劑的研究一直是人們研究的焦點，卟啉化合物(Porphyrin)因天然存在于大量生物中，引起廣泛關注，其作為光敏劑用于臨床已有20多年歷史。最早出現的是血卟啉，它能治愈部分早期類型的肺癌，能減輕患有食道和內支氣管非小細胞肺癌病人的癥狀。然而這種化合物組分復雜，對腫瘤無選擇性定位作用的卟啉含量高，及在紅光區(λ＞600nm)的吸收系數小，導致其組織有效光動力效應低和相對嚴重的光毒反應。

有相關文獻報道指出，葉綠素及其某些降解產物能被新生組織所濃集。進一步的研究表明，其中的二氫卟吩(Chlorin)成分有著更優良的性質。1989年，Bonnett開發出了一種新的光敏劑meso-四(間一羥基苯基)二氫卟吩，這種化合物在近紅外區650nm有很強的克分子消光系數、光物理性質好、毒性低、對腫瘤組織的選擇性高，有著很大的發展潛力(Chem.Soc.Rev.，1995，24，19-33)。

樹枝狀大分子(Dendrimer)是當前正在蓬勃發展的新型合成高分子。由于這類大分子在結構上具有高度的幾何對稱性、精確的分子結構、大量的官能團、分子內存在空腔及分子鏈增長具有可控性等特點，其作為抗腫瘤藥物的研究正引起重視。然而，當前對包含在腫瘤細胞中形成純態氧的各種光敏劑的樹狀大分子的設計仍然很少。2001年，Sinan?H.Battah等人報道的5-氨基酮戊酸的樹枝狀大分子已經在光動療法中作為治療腫瘤的藥物(Bioconjugate?Chem.2001，12，980-988)；2002年，Yutaka?Takaguchi等人報道了富勒烯樹狀化合物在700nm的光照射下可被激發至三線態，并能產生單線態氧(Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，817-819)；2008年，Takaaki?Tsuboi等人則報道了以Cd₁₀S₁₆分子簇為母核的樹枝狀化合物在光照下具有產生單線態氧的能力(Chem.Commun.，2008，76-78)。

鑒于此，可以預期，將樹枝狀大分子與卟啉類化合物通過共價鍵的形式結合起來，形成卟啉樹枝狀大分子，將可能通過影響卟啉核的物理、化學、光學和藥物等性質，把二者的優點結合起來，進而開發出新一類的抗腫瘤藥。

因此，科學家已經做了許多引人注目的工作，如2003年，Guo-Dong?Zhang等人合成了一類在0.9mol/L的氯化鈉溶液中有很好的穩定性的以苯醚為連接臂的與鋅絡合的卟啉樹枝狀化合物(Macromolecules，2003，36，1304-1309)；2003年，Nobuhiro?Nishiyama等人報道了含有光卟啉多芳基醚的樹枝狀大分子也已經作為光動療法中治療固體瘤的侯選物(Bioconjugate?Chem.2003，14，58-66)；2005年，Woo-Dong?Jang等人將一種卟啉樹枝狀化合物與聚(乙烯乙二醇)-聚(L-賴氨酸)(PEG-b-PLL)反應形成微囊，能減少其在水中的聚合度，以防止化合物在激發態時發生自猝滅(Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，419-423)。

關于卟啉樹狀化合物用于PDT的專利報道尚不多見，如EP?1834955A1、US20060292112等都介紹了一類有潛力應用于PDT的卟啉樹狀化合物。

但當前，這些化合物存在的生理pH條件下溶解度較低、在光療窗口對紅光的吸收不足、對腫瘤細胞的選擇性不夠高；二氫卟吩類光敏劑在體內容易被氧化成卟啉等缺點，限制了這些化合物在具體臨床中的應用范圍。為此，本發明人對化合物的外周基團進行修飾，合成了新一類含有卟啉和二氫卟吩母核的樹枝狀化合物，它們有固定的分子量，符合卟啉樹枝狀大分子的特征。