[發(fā)明專利]微針陣列芯片及利用其的經(jīng)皮給藥貼劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010180903.4
• 申請日: 2010-03-26
• 公開（公告）號: CN101829396A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 岳瑞峰;王燕
• 申請（專利權(quán)）人: 清華大學(xué)
• 主分類號: A61M37/00
• 分類號: A61M37/00;A61M35/00;A61F13/02
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王瑩;張晶

本申請要求申請日為2009年3月27日、申請?zhí)枮?00910080758.X的中國專利申請的優(yōu)先權(quán)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)療和美容器械、生物醫(yī)藥及微細(xì)加工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種微針陣列芯片、經(jīng)皮給藥裝置、經(jīng)皮給藥貼劑、微針陣列電極及制備方法。

背景技術(shù)

藥物的治療作用不僅依賴于藥物本身，藥物輸運系統(tǒng)對于藥效的發(fā)揮也具有十分重要的影響。對于以胰島素為代表的多肽、蛋白質(zhì)、DNA、疫苗等生物大分子藥物，由于受胃腸道中酶的降解作用、肝臟的首過效應(yīng)等影響，其口服給藥生物利用度很低而不能達(dá)到療效。皮下注射可以方便快捷地將大劑量藥物注入人體并能夠彌補口服給藥的缺點，但是它的局限性在于給人疼痛感、存在注射點損傷、注射需要專門技術(shù)和難于實現(xiàn)持續(xù)給藥，患者尤其是兒童患者通常具有恐針意識，不適合于長期給藥。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)，是指藥物以一定的速率通過皮膚經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生藥效的一類制劑。與傳統(tǒng)的給藥方式相比，經(jīng)皮給藥有許多優(yōu)點：可產(chǎn)生持久、恒定和可控的血藥濃度，使因為體內(nèi)新陳代謝迅速而半衰期很短的藥物活性明顯提高，避免了肝臟的首過效應(yīng)與胃腸道因素的干擾，將毒副作用降到最小；具有無痛、無創(chuàng)或微創(chuàng)性，患者可自己用藥，使用方便，可隨時中斷給藥。雖然經(jīng)皮給藥非常誘人，但是當(dāng)前進(jìn)入世界經(jīng)皮給藥市場的藥物只有二十種左右，這主要是因為人體皮膚最外層厚約30～50微米角質(zhì)層的阻擋作用，導(dǎo)致絕大多數(shù)藥物的經(jīng)皮滲透速度太低，不能滿足治療的需要。現(xiàn)在能夠經(jīng)皮給藥的藥物受到許多限制，例如分子量小于500D、高脂溶性、熔點小于150℃、治療劑量小于20毫克/日等，高分子以及極性藥物難以實現(xiàn)被動經(jīng)皮給藥。目前國際上正在研發(fā)的生物大分子藥物有上千種，缺乏合適的給藥系統(tǒng)已經(jīng)成為其能否發(fā)揮最佳療效而順利進(jìn)入臨床和投放市場的重要障礙。

為了增加皮膚的滲透性，人們采用了化學(xué)促滲劑、離子電滲法和電致孔法等多種方法。這些方法對所傳輸?shù)乃幬锒即嬖诓煌潭鹊木窒扌裕行┛赡苓€會引起較大的毒副作用。1998年，美國Prausnitz教授課題組首次將微機電系統(tǒng)(MEMS)技術(shù)制備的微型實心硅針陣列用于經(jīng)皮給藥領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)其可以將生物大分子模型藥物鈣黃綠素的經(jīng)皮滲透性提高4個數(shù)量級，從此在國際上掀起了微針經(jīng)皮給藥研究的浪潮。

微針陣列從一定意義上講是介于皮下注射和經(jīng)皮貼劑之間的一種給藥方式。人體的皮膚有三層組織：角質(zhì)層、活性表皮層和真皮層。最外層的角質(zhì)層厚度約為30-50微米，由致密的角質(zhì)細(xì)胞組成，其對絕大多數(shù)藥物的滲透率很低，是這些藥物通過經(jīng)皮輸送的主要障礙；角質(zhì)層以下是表皮層，厚度約為50-100微米，含有活性細(xì)胞和很少量的神經(jīng)組織，但是沒有血管；表皮層以下是真皮層，其為皮膚的主要組成部分，含有大量的活細(xì)胞、神經(jīng)組織和血管組織。傳統(tǒng)皮下注射法使用的針頭外徑一般為0.4-3.4毫米，注射時必須將針頭穿透皮膚深入到肌肉中，無疑將會觸及血管并損傷大量神經(jīng)組織，因此除了會出血外，患者往往會感受到較為劇烈的疼痛。采用MEMS技術(shù)可以低成本、大批量的制造出短小而鋒利的微針陣列，通過按壓施針的方式能夠瞬間在皮膚角質(zhì)層和表皮層產(chǎn)生大量微米量級大小的孔道來明顯提高藥物的滲透性，理論上應(yīng)該適用于包括生物大分子藥物在內(nèi)的任何藥物而不受分子量大小、藥物極性、熔點等的限制。由于微針給藥部位在體表并沒有觸及神經(jīng)組織和血管，因此不會產(chǎn)生疼痛和出血現(xiàn)象；采用微針給藥不需要專業(yè)人員進(jìn)行操作，使用靈活方便，可隨時中斷給藥，所以更容易被患者所接受。

與經(jīng)皮給藥同理，由于角質(zhì)層的阻擋作用，采用一般傳統(tǒng)的方法使用美容護膚品，其中的絕大部分活性養(yǎng)分難以進(jìn)入活性表皮層和真皮層，所以美容效果并不顯著。如果將表面涂敷有美容護膚品的微針陣列刺入皮膚，或微針陣列刺入皮膚后移開再涂敷美容護膚品，均會明顯提高活性養(yǎng)分穿越角質(zhì)層進(jìn)入表皮層及真皮層細(xì)胞的滲透能力，從而顯著提高美容養(yǎng)顏效果。另外，如果用染料代替美容護膚品進(jìn)行微針紋身，無疑將會使紋身過程變得無痛、安全并且更快捷。

生物電極現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代臨床和生物醫(yī)學(xué)檢測，例如心電圖ECG，腦電圖EEG和電阻抗斷層成像EIT，測試電極對這些測量電子設(shè)備的測量精度與可靠性無疑有重要影響。以微針陣列為電極通過刺穿皮膚的角質(zhì)層測量生物電位，這樣就能夠有效避開了皮膚角質(zhì)層高阻抗特性的干擾，與普通電位電極比較，不需要皮膚準(zhǔn)備和電解凝膠，更有利于長期測量使用。因此，使用微針陣列電極進(jìn)行測量更方便可靠，具有更小的阻抗，而且預(yù)計有較小的電化學(xué)噪聲，可以完成對低生物電位的高質(zhì)量記錄。