[發明專利]SIRT1在制備保護心肌細胞的藥物中的用途

無效

• 申請號: 201010180172.3
• 申請日: 2010-05-24
• 公開（公告）號: CN102258769A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 劉德培;鄭偉;陳厚早;梁姝颋
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院基礎醫學研究所
• 主分類號: A61K38/48
• 分類號: A61K38/48;A61P9/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及心肌細胞的保護。具體地，本發明提供了SIRT1對抗多柔比星引起的心肌細胞凋亡的新用途。?

背景技術

SIRT1在心血管系統中的發揮重要作用?

NAD⁺依賴三類組蛋白去乙酰化酶Sir2基因家族(Imai，Armstrong等人，2000)對細胞的生存、凋亡、衰老(Anderson，Latorre-Esteves等人，2003)等生理活動起著十分重要的調節作用，可能是所有生物共同的壽命控制基因之一(Howitz，Bitterman等人，2003；Cohen，Miller等人，2004)。去乙酰化酶SIRT1是SIR2在哺乳動物中的同源物(Blander?andGuarente?2004)，其通過與許多非組蛋白和組蛋白底物相互作用而發揮功能，SIRT1功能非常廣泛，據研究，其與代謝綜合征(Bordone?andGuarente?2005)、基因穩定性、腫瘤，神經退行性疾病(Araki，Sasaki等人，2004)的發生都具有密切關系。有報道稱，能量限制可通過增加SIRT1活性來延長嚙齒動物的壽命(Anderson，Bitterman等人，2003)。因此，SIRT1作為治療不同疾病的靶點逐漸被人們所重視。?

SIRT1分子簡介?

在各種物種中發現的SIR2的同源蛋白質統稱為Sirtuins家族(Michishita，Park等人，2005)。哺乳動物中Sirtuins家族有7個成員(SIRT1-SIRT7)，其中SIRT1與SIR2的同源性最高。SIRT1通過與不同的組蛋白(Vaquero，Scher等人，2004)和非組蛋白底物相互作用(Luo，Nikolaev等人，2001；Vaziri，Dessain等人，2001；Langley，Pearson等人，2002；Smith?2002；Yeung，Hoberg等人，2004；Nemoto，Fergusson等人，2005)，對細胞的生存、凋亡、代謝等都發揮重要作用。?

SIRT1在心臟中發揮重要作用?

Sirtuins家族能夠通過直接或間接調節整體代謝的作用影響心血管?系統，日漸成為心血管疾病治療重要的靶點之一。SIRT1-4調節多種轉錄因子、輔調節子和酶類的活性，從而在脂肪組織、肝(Rodgers，Lerin等人，2005)、骨骼肌(Fulco，Schiltz等人，2003)、和胰腺(Gan，Han等人，2005；Leibiger?and?Berggren?2005)中起到改善代謝的作用，這種作用在肥胖和衰老中尤其重要。SIRT1和SIRT7能夠通過去乙酰化p53和Foxo1調節心肌發育、對抗氧化應激和衰老引起的心肌功能失常(Daitoku，Hatta等人，2004)。通過調節eNOS、foxo1、p53和AT1R的活性(Brunet，Sweeney等人，2004)，SIRT1還能夠作用于血管壁中的內皮細胞(Ford，Jiang等人，2005)和平滑肌細胞從而促進血管舒張和血管再生。?

SIRT1對心臟發育的作用?

小鼠模型的遺傳缺失實驗揭示了SIRT1在發育和衰老時在心臟中重要而直接的作用(Cheng，Mostoslavsky等人，2003；Fulco，Schiltz等人，2003)。它在心臟中的作用可能和它對p53的去乙酰化作用密切相關。SIRT1的功能缺失，包括完全敲除和其第四外顯子的刪除突變體(Cheng，Mostoslavsky等人，2003)，都能夠導致早期胚胎致死，特別是心臟分隔缺陷尤其明顯。在這類小鼠的MEF細胞面對遺傳毒性應激時，p53表現為過度乙酰化，由于p53過度乙酰化會增強其功能，導致在這些SIRT1功能缺失的小鼠中，正常心臟發育所必須的凋亡功能被下調。然而，心臟發育缺陷和p53活性的改變可能并不是所有SIRT1缺陷小鼠株系中普遍存在的現象。最近的研究發現SIRT1還能夠正性調節自噬作用，這是一種在哺乳期對出生后存活尤為重要的生理程序。自噬作用的破壞在SIRT1缺失小鼠中非常明顯，這很可能與這些小鼠出生后的死亡密切相關。有趣的是，SIRT1的亞細胞定位在成肌細胞和胚胎期心臟中僅存在于細胞核，但是在成年小鼠心臟和終末分化的心肌細胞中則分布于細胞核和細胞質，這進一步表明SIRT1在心臟發育中發揮了作用。?

SIRT1在心肌應激反應中發揮作用?