[發明專利]甘草酸治療擴張型心肌病心臟重構和心功能障礙的用途

無效

• 申請號: 201010179890.9
• 申請日: 2010-05-21
• 公開（公告）號: CN102247392A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 胡卓偉;張曉偉;蔡文鋒;馬永剛;閆慧敏
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61P9/00
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 何文彬

技術領域

本發明公開了甘草酸在制備預防、治療、緩解擴張型心肌病的藥物中應用；屬于醫藥技術領域。

背景技術

擴張型心肌病嚴重危害人類生命健康。原發性心肌病是一類原因不明、以心功能障礙為主要特征的心肌病變^[1]。擴張型心肌病(擴心病)約占原發性心肌病的70-80％，是原發性心肌病最主要類型。其主要臨床表現為左心室或雙心室異常擴大、心室收縮和舒張功能降低、嚴重的心力衰竭和心律失常。本病至今尚無有效的治療手段，多種治療方法僅能改善心力衰竭及并發癥的癥狀，多數患者因心力衰竭進行性加重而死亡或因心律失常而發生猝死。在美國每年有上萬人死于擴張型心肌病，5年生存率不足50％，且男性的發病率是女性的2.5倍^[2]。

擴張型心肌病發病的免疫病理學機制。以心肌細胞丟失和組織纖維化為典型特征的心臟異常重構是擴心病的核心病理改變，也是擴心病患者發生慢性心衰的主要原因^[3]。炎癥反應在心臟重構和組織纖維化過程中發揮關鍵作用。以Th1型免疫反應為特征的急性炎癥是介導內外致病原引起心肌損傷的直接原因；而以Th2型免疫反應為特征的慢性炎癥則是促進組織纖維化發生的重要機制，調節組織免疫反應極化方向改變炎癥性質可能是對抗組織重構和纖維化的有效途徑。大量研究顯示擴心病發病與病毒感染引起的炎癥和自身免疫異常有關，然而流行病學研究資料顯示僅僅有60％的擴心病患者曾有過病毒感染史^[4]，因此病毒感染及其觸發的自身免疫反應作為直接引起擴心病的病因一直沒有獲得普遍的接受，人們始終無法解釋在某些非感染因素參與的情況下，何種病理學機制介導了心臟組織中炎性細胞的浸潤以及炎性因子的表達，最終導致心臟重構的出現。最近的研究發現：損傷相關分子模式(Damage?associated?molecular?pattern，DAMPs)分子是機體受到內外源致病因素損傷時釋放的一類具有免疫活性的內源性分子，大量的研究表明DAMPs是慢性炎癥疾病主要的參與者和調節者^[5-7]。高遷移率族蛋白1(HMGB1)是目前發現的重要DAMPs分子，正常情況下其組成性表達于真核細胞胞核中，作為一種非組蛋白染色質相關蛋白，對于維持核小體結構和調控轉錄因子與同源DNA序列結合具有重要作用。而當細胞受到損傷時，HMGB1則被釋放出細胞外，其主要功能是作為傳統致炎細胞因子介導炎癥反應。體外研究顯示其分子結構中B-box結構域具有強大的促炎作用。臨床研究亦表明，膿毒敗血癥發病過程中壞死組織釋放的HMGB1可作為DAMPs分子激活TLR4或RAGE促進炎性因子的表達釋放，使機體處于持續高強度的炎癥狀態，是造成患者高死亡率的主要原因，持續降低HMGB1血中濃度能則顯著地降低該病的死亡率^[8，9]。心肌缺血損傷時釋放出的HMGB1可促進粘附分子、趨化因子及促炎因子表達，增加心肌組織中炎性細胞浸潤，加重缺血對心肌組織造成的損傷^[10]。許多具有特異性心肌毒性的藥物(如阿霉素、呋喃唑酮等)在臨床應用中也能引起擴心病的發生，并已成功應用于擴心病動物模型的制備。

甘草酸(Glycyrrhizin)結構如下，又稱甘草甜素，為甘草次酸的二葡萄糖醛苷，是甘草中最重要的有效成分之一。具有抗炎、抗病毒以及增強免疫功能等作用。由于甘草酸有糖皮質激素樣藥理作用而無嚴重不良反應，故臨床被廣泛用于治療各種急慢性肝炎、支氣管炎和艾滋病。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種預防、治療、緩解心肌病的藥物。

本發明一方面提供了甘草酸在制備預防、治療、緩解原發性心肌病的藥物中應用。

本發明另一方面提供了甘草酸在制備預防、治療、緩解擴張型心肌病的藥物中應用。

所述的預防、治療、緩解擴張型心肌病包括抑制心臟異常重構、改善心功能障礙、改善擴心病患者心臟組織纖維化。

所述的預防、治療、緩解擴張型心肌病選自抑制心臟異常重構；尤其是抑制擴心病患者的心室擴張；特別是左心室或雙心室異常擴大。

所述的改善心功能障礙是指改善擴心病患者心臟收縮和舒張功能障礙。

本發明再一方面還涉及以甘草酸作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物可根據本領域公知的方法制備。可通過將甘草酸與一種或多種藥學上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結合，制成適于人或動物使用的任何劑型。甘草酸在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。