[發明專利]一種（S）-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法

有效

• 申請號: 201010179830.7
• 申請日: 2010-05-21
• 公開（公告）號: CN102249974A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 陳宇瑛;榮祖元;李坤;王瑛瑛;羅剛;薛雨;鄒云;陳媛;葉雷;金磊;馮華;李飛;王志強;游潮
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫療器械有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209
• 代理人: 周韶紅

1.一種(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，所述制備方法包括粗品的制備和后處理步驟，其特征在于：所述后處理步驟包括對粗品進行結晶，所述結晶過程中采用丙酮和水為溶劑。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述水與丙酮按重量份比為1∶5～20。

3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述結晶是在低溫下進行。

4.如權利要求3所述的方法，其特征在于：所述低溫是溫度為-10～10℃。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述結晶是將粗品溶解于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，攪拌0.5～12h，得到結晶產物。

6.如權利要求5所述的方法，其特征在于：所述結晶是室溫下，將制得的粗品溶解于水中，過濾，攪拌下降溫到-10～10℃，滴加入丙酮，同一溫度下繼續攪拌0.5～12h，濾出，冷丙酮洗滌，得到結晶產物；所述粗品與水的重量份比為1∶0.4～0.7，水與丙酮的重量份比為1∶5～20。

7.如權利要求1、2、5或6所述的方法，其特征在于：所述后處理還包括在所述結晶過程之前，對所述粗品先用乙醇進行精制或在所述結晶過程之后進行二次結晶。

8.如權利要求7所述的方法，其特征在于：所述精制是加入所述粗品重量的2～8倍的乙醇攪拌，濾出，制得精制產物。

9.如權利要求7所述的方法，其特征在于：所述二次結晶是采用丙酮和水為溶劑，所述水與丙酮按重量份比為1∶5～20。

10.如權利要求9所述的方法，其特征在于：所述二次結晶是在低溫下進行，其溫度為-10～10℃。

11.如權利要求7所述的方法，其特征在于：所述二次結晶是將一次結晶產物溶于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，攪拌0.5～12h，得到二次結晶產物；所述一次結晶產物與水的重量份比為1∶0.4～0.7，水與丙酮的重量份比為1∶5～20。

12.如權利要求1、2、5或6所述的方法，其特征在于：所述后處理還包括對反應產物進行抽提，所述抽提溶劑為二氯甲烷。

13.如權利要求1所述的方法，其特征在于：

a.將甘氨酰胺鹽酸鹽、無水乙醇和部分或全部用量的碳酸氫鈉于攪拌下升溫至回流進行反應；

b.加熱回流2小時后，不加入或加入所述余量碳酸氫鈉，然后滴加入(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，滴加完成后繼續回流反應24h，反應液稍冷后過濾，濾液進行濃縮；?

所述(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與甘氨酰胺鹽酸鹽的摩爾比為1∶0.8～1.2；上述(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與碳酸氫鈉的摩爾比為1∶2；上述(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與乙醇的比為1摩爾∶600～1000毫升；

c.水溶解所述產物，采用用于溶解所述產物的水的4倍量體積的二氯甲烷分4次進行抽提，將水溶液濃縮除去殘余的二氯甲烷，水溶液稀釋后通過001X7陽離子交換樹脂，收集液含產物部分用陰離子交換樹脂201X7中和，過濾除去樹脂，水溶液濃縮一半，加入活性碳，攪拌30min，過濾，濾液濃縮制得粗品；

d.一次結晶：室溫下，在所述粗品中加入水，過濾，攪拌下降溫到2-5℃，滴加入丙酮，同一溫度下繼續攪拌30min，濾出，冷丙酮洗2-3次，制得一次結晶產物；所述粗品與水的重量份比為1∶0.4～0.7，水與丙酮的重量份比為1∶5～20；

e.二次結晶：室溫下，將所述一次結晶產物溶于水，過濾，攪拌下降溫到2～5℃，滴加入丙酮使其沉出，繼續加入丙酮，攪拌30min，濾出，冷丙酮洗2～3次，制得二次結晶產物；所述水與丙酮的重量份比為1∶5～20。?