[發明專利]一種阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統及其制備方法

無效

• 申請號: 201010179371.2
• 申請日: 2010-05-20
• 公開（公告）號: CN102247321A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 溫劍鋒;郭明;楊大俊;林艷瓊
• 申請（專利權）人: 上海亞盛醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/14;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61K31/122;A61P35/00
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

技術領域

本發明涉及一種第三代棉酚類藥物的新型傳遞系統及其制備方法，具體地涉及一種阿樸棉子酚酮的自乳化藥物傳遞系統及其制備方法。

背景技術

癌癥是以細胞異常增殖及轉移為特點的一大類疾病，已經成為嚴重危害人類健康的疾病之一。目前臨床上常用的抗腫瘤藥物主要是細胞毒類藥物，其具有難以避免的選擇性差、毒副作用強等缺點。隨著近年來生物基因工程技術、分子腫瘤學、分子藥理學研究的飛速發展，人們逐漸認識到細胞癌變的本質是細胞信號轉導的失調。大部分腫瘤的信號轉導通路活性過高導致細胞無限增殖，因此細胞信號轉導分子是尋找新型抗腫瘤藥物的重要切入點。獲得美國FDA特批的酪氨酸激酶抑制劑Gleevec，已成功應用于治療慢性粒細胞性白血病，這是目前第一個能特異殺傷癌細胞的藥物，它的研究完全基于對細胞凋亡的信號轉導的基礎研究。目前已有數十種蛋白酪氨酸激酶抑制劑和抗體進入I-III期臨床試驗階段，多個已經上市，如Herceptin、Gleevec、Tarceva、Avastin等，并取得了令人鼓舞的治療結果。在中國，每年約有170萬人死于癌癥，且發病率仍呈上升趨勢。目前臨床上治療惡性腫瘤多用傳統的細胞毒性藥物，我國該類藥物多為仿制品，鮮有專利抗癌藥物。

我們公司從幾十萬余種小分子化合物中，通過計算機模擬蛋白結合技術、核磁共振(NMR)技術篩選，蛋白分子結構，生物學及藥理學研究，得到了穩定低毒的無醛基棉酚衍生物-阿樸棉子酚酮。專利公開號為CN101132783A的中國專利申請公開了阿樸棉子酚酮(Apogossypolone，ApoG2)是一個新的化學實體(NCE)。現已證實比棉酚(gossypol)、阿樸棉子酚(apogossypol)具有高效、穩定、特異性高、毒副作用低的特點。阿樸棉子酚酮是一種有效而廣泛的Bcl-2家族成員蛋白抑制劑，可以靶向作用于Bcl-2/Mcl-1/Bcl-xl蛋白，阻斷Bcl-2/Bax異源二聚體的形成，具有較強的誘導腫瘤細胞凋亡活性和毒性較低等優點。在體外，阿樸棉子酚酮可以激活Bcl-2凋亡通路?？赡艿臋C制是阿樸棉子酚酮作用于Bcl-2(或Mcl-1，Bcl-X_L，Bcl-w)并且阻止其與BH3-only促凋亡蛋白的結合，從而釋放促凋亡蛋白使其參與凋亡應答。而且阿樸棉子酚酮誘導線粒體向胞漿釋放細胞色素C(cytochrome?c)并激活caspase-3級聯反應，實驗結果表明阿樸棉子酚酮誘導的凋亡是通過線粒體途徑進行的。阿樸棉子酚酮不論是單獨用藥還是聯合用藥，都顯示出具有對動物腫瘤模型的抗腫瘤活性。

自乳化藥物傳遞系統(Self-Emulsifying?Drug?Delivery?Systems，SEDDS)包含油相、乳化劑和助乳化劑的固體或液體劑型，這一系統的基本特征是在胃腸道內或在環境溫度(通常指體溫37℃)及輕微攪動的情況下，能自發形成水包油乳劑，一般分裝于軟膠囊或硬膠囊中。隨著乳化劑用量的增多，這種自乳化系統可以在輕微攪動下制得更精細的溶液(粒徑≤100nm)，稱為自微乳化藥物傳遞系統(Self-Microemulsifying?Drug?Delivery?Systems，SMEDDS)。由于SEDDS或SMEDDS的組成包括油相、乳化劑和助乳化劑，可以大大提高難溶性或脂溶性藥物的溶解度，從而提高載藥量；SEDDS/SMEDDS形成的乳劑粒子細小，有較大的油/水界面，可提高藥物吸收的速度和程度，從而提高藥物的生物利用度。

近年來，與阿樸棉子酚酮相關的中國專利申請有：公開號CN101132783A和CN101039662A，這些專利主要涉及其在誘導細胞凋亡性細胞死亡方面的用途。對于阿樸棉子酚酮制劑，口服給藥簡單方便，患者依從性高。但由于阿樸棉子酚酮屬于生物藥劑學分類系統(Biopharmaceutical?Classification?System，BCS)中的第四類低溶解度和低滲透性藥物，其在水中的溶解度極低，普通口服制劑只能制成混懸溶液，體內生物利用度低，個體差異大。

SEDDS/SMEDDS在提高藥物的溶解度，促進藥物的膜滲透性、提高體內生物利用度、提高藥物的穩定性方面都有很大優勢，目前SEDDS/SMEDDS已用于各類藥物，但未見報道應用于阿樸棉子酚酮。

發明內容

本發明的一個目的在于克服現有的阿樸棉子酚酮普通口服制劑體內生物利用度低、個體差異大的缺陷，提供一種阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統。

本發明所需要解決的技術問題，可以通過以下技術方案來實現：