[發明專利]用作放射性藥物和抗生素的N-雜環卡賓的金屬配合物

無效

• 申請號: 201010178518.6
• 申請日: 2004-09-07
• 公開（公告）號: CN101955494A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發明（設計）人: W·J·揚斯;C·A·泰西耶;J·加里森;C·克薩達;A·梅萊耶;M·潘茨納;S·杜爾馬斯;K-N·艾謝居爾
• 申請（專利權）人: 阿克倫大學
• 主分類號: C07F1/10
• 分類號: C07F1/10;C07D473/14
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;陸惠中

本申請是分案申請，原申請的申請日為2004年9月7日、申請號為200480028672.8、發明名稱為“用作放射性藥物和抗生素的N-雜環卡賓的金屬配合物”。

關于聯邦贊助研究或開發的聲明

本發明是在政府撥款資助下進行的，基金號為NIH?R15?CA96739-01；和基金號為NSF?CHE-0116041。政府對本發明可以擁有一些權利。

發明背景

本發明涉及含金屬的、治療的、抗微生物的和抗真菌的化合物。更具體而言，本發明涉及N-雜環卡賓的金屬配合物及其作為抗微生物劑、抗真菌劑和放射性藥物組合物的用途。

長久以來，銀由于其抗微生物性能而被使用。這種使用早于對其機制的科學或醫學了解。例如，古希臘和羅馬人使用銀幣保持水的純度。現今，銀仍然被美國國家航天航空局(NASA)在其航天飛機上用于同樣的目的。在1800年前，就開始使用硝酸銀治療很多醫學狀況。現今，1％硝酸銀溶液仍被廣泛使用，在嬰兒出生后預防淋菌性眼炎(gonorrheal?opthalmia)。自從至少在19世紀的后期，銀以很多不同的形式被施用，以治療和預防很多類型與細菌有關的病痛。

其它治療，例如將銀箔施用于術后傷口以預防感染，在歐洲作為醫療實踐保留到20世紀80年代，而且硝酸銀依然被用作局部抗微生物劑。在20世紀60年代，開發了非常成功的燒傷治療銀配合物，磺胺二嗪銀(silver?sulfadiazine)，示于在下面式1中。商業已知為Cream?1％，該配合物一直是用于預防二度和三度燒傷感染的最有效治療之一。已經顯示磺胺二嗪銀對很多革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌具有優良的抗微生物性能。據認為，銀在表皮創傷區域的緩慢釋放負責治愈的過程。對外科受傷鼠的研究表明了硝酸銀和磺胺二嗪銀對幫助治愈過程的有效性。盡管還未了解這些現象的完整機制，然而通過使用這些普通的銀抗微生物劑，減少了傷口的炎癥和肉芽形成。1磺胺二嗪銀

最近開發的銀涂布技術已導致被稱作Acticoat的燒傷敷料的產生。該敷料的目的是在提供抗感染屏障的同時避免粘著到傷口。一些臨床試驗也已經證明，對比用硝酸銀處理的傳統的傷口敷料，該敷料可輕松除去。Acticoat已經顯示在抗微生物功能上的提高，超過硝酸銀和磺胺二嗪銀。Acticoat由納米晶體銀顆粒組成。抗生素抗性菌株已發展到抗硝酸銀和磺胺二嗪銀，但還未發展到抗納米結晶銀。納米結晶銀更廣泛的活性范圍明顯是由于銀陽離子和不帶電銀種類的釋放。由于傳染原(infectious?agent)的抗生素抗性菌株不斷出現，對新型抗生素存在需求。

在其它治療應用中，金屬化合物也起著重要的作用。在放射性藥物領域可以看到金屬的有用性的例子。使用放射療法破壞腫瘤細胞是眾所周知的，但在治療后腫瘤可以再現。腫瘤內的缺氧細胞(hypoxiccell)對X射線輻射的抵抗性是其它腫瘤細胞的2.5至3倍。因此，這些細胞更有可能在放射療法或化學療法后存活，并導致腫瘤再次出現。將放射性核素靶向缺氧細胞將作為使它們可見的方法。

γ射線輻射體例如⁹⁹Tc的配合物作為顯象劑特別有用，而且治療性放射性藥物如⁸⁹Sr、¹⁵³Sm、¹⁸⁶Re和¹⁶⁶Ho在骨腫瘤的治療中是重要的。Rh-105發射319keV(19％)的γ射線，該射線允許在活體內跟蹤并允許劑量測定法計算。通過使用整個周期表，可以利用很多更具放射性的核，以構建診斷或治療劑。

放射性金屬的配合物的有效性高度取決于螯合配體的本質。成功的金屬藥物必須既靶向特定組織或器官又可從其它組織中快速清除。另外，對顯象和腫瘤治療而言，靶器官或組織必須對放射性藥物具有最佳的暴露。因此，對設計用于結合放射性金屬的新型配體系統存在需求。

發明概述

雖然以前已知一些N-雜環卡賓金屬配合物(metal?complex?ofN-heterocyclic?carbenes)，然而，N-雜環卡賓銀配合物用作抗微生物劑還沒有被認識到。同樣，N-雜環卡賓和放射性金屬的配合物可以被用作放射性藥物也沒有被認識到。強螯合配體，例如在此所述的螯狀N-雜環卡賓(pincer?N-heterocyclic?carbenes)，可以提供用于產生放射性藥物配合物的可替代的更具優勢的路線。

因此，提供抑制微生物生長的方法是本發明的一個方面。通過使微生物暴露于N-雜環卡賓的銀配合物(silver?complex?ofN-heterocyclic?carbene)而抑制微生物生長。