[發明專利]一種含有阿加曲班的注射用制劑

無效

• 申請號: 201010177543.2
• 申請日: 2010-05-14
• 公開（公告）號: CN102240393A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 北京潤德康醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K38/05
• 分類號: A61K38/05;A61K9/00;A61P9/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種以阿加曲班的構體或其鹽、純化水合物為活性成分的注射用制劑，包括粉針劑，小容量注射液或大容量注射液。屬于醫藥技術領域。

背景技術

腦卒中(Stroke)是腦中風學名，是一種突然發病的腦血液循環障礙性疾病。臨床表現以猝然昏迷、不省人事或突然發生口眼歪斜、半身不遂、舌強言蹇、智力障礙為主要特征。腦中風包括缺血性中風(短暫性腦缺血發作、動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞、腔隙性腦梗塞、腦栓塞)、出血性中風(腦出血、蛛網膜下腔出血)、高血壓腦病和血管性癡呆四大類。根據統計我國每年發生腦中風病人達200萬。發病率高達120/10萬。現幸存中風病人700萬，其中450萬病人不同程度喪失勞動力和生活不能自理。致殘率高達75％。如常見的導致患者遺留語言、感覺或運動功能障礙，需長期住院和家人照顧，給社會和家庭帶來嚴重的經濟問題，更為嚴重的患者則可危及生命。在我國每年大約有300萬人發生卒中，近年還呈上升趨勢，且缺少急性期治療藥物。因此，充分認識腦中風的嚴重性，提高腦中風的治療與預防水平，降低腦中風的發病率、致殘率和死亡率是醫藥工作者的當務之急。

阿加曲班(Argatroban)是目前為止世界上批準的用于急性缺血性腦卒中治療的唯一合成藥物，具有如下的優點：(1)直接凝血酶抑制劑，對凝血酶具有高度的親和性，選擇性抑制凝血酶(2)分子量小，不但滅活血液中游離狀態的凝血酶，而且還能進入到血栓內部，直接滅活已經與纖維蛋白結合的凝血栓(3)與凝血酶結合的速度非常快，而且是一種完全可逆的過程。起效快，停藥后很快恢復的特點使得阿加曲班即使過量也很快自然恢復凝血功能(4)作用不依賴于體內的抗凝血酶，極低濃度時即可抑制由凝血酶所致的纖維蛋白形成和血小板聚集。因此它比肝素有更好的抗凝和抗血栓作用，可在發病48小時內用藥，治療有效率高，副反應發生率低.

阿加曲班于1970年由日本三菱化學研究所(三菱制藥株式會社)首先合成.先被日本批準治療外周血栓病和急性腦卒中。后被美國、法國和英國幾家制藥公司購買許可，陸續被美國FDA批準用以肝素誘發的血小板減少癥和血栓綜合癥。阿加曲班在癥狀改善及總有效率方面在抗血栓藥中處于領先地位，其安全性與高效性為廣大腦卒中患者帶來了希望。阿加曲班的問世為急性缺血性腦卒中的治療提供了一個新方案.

美國食品與藥品管理局(FDA)在2000年批準了史克必成(SmithKlineBeecham)和得克薩斯生物技術公司(Texas?Biotechnology)的注射用抗血栓小分子藥物阿加曲班(Argatroban，Novastan)應用于治療和預防血栓形成及肝素誘導的免疫性疾病——血小板減少癥(HIT)，以及用于對需要進行經皮冠脈介入術(PCI)病人的治療。2003年3月5日在美國中風學會第28屆國際中風大會上公布的多中心二期臨床試驗結果表明，阿加曲班在急性缺血性中風治療中的療效顯著、安全性高。

2005年，天津藥物研究院藥業有限責任公司治療急性腦血栓的一種新藥″達貝·阿加曲班″已獲國家食品藥品監督管理局批準上市，這種藥是目前國內獨家生產上市的二類新藥，而且被列入″十五″國家863項目并由國家科技部頒發了國家重點新產品證書。

發明內容

本發明為一種以阿加曲班為活性成分的注射用制劑，它含有活性成分阿加曲班或其鹽、純化水合物以及藥學上可接受的藥用輔料，其中阿加曲班為以下兩種單一旋光異構體中的一種，其結構如下：

化學名稱為：(2R，4R)-1-[(2S)-5-(氨基亞氨甲基)氨基-1-氧代-2-[(3-甲基-1，2，3，4四氫-(3R)-甲基-8-喹啉)磺酰胺基]戊院]-4-甲基-2-哌啶羧酸。

化學名稱為：(2R，4R)-1-[(2S)-5-(氨基亞氨甲基)氨基-1-氧代-2-[(3-甲基-1，2，3，4四氫-(3S)-甲基-8-喹啉)磺酰胺基]戊院]-4-甲基-2-哌啶羧酸。

8.本發明的阿加曲班單一旋光異構體與藥學上可接受的輔料可制成穩定的可供注射用的藥用制劑。此劑型可以是粉針劑、小容量注射液(20ml以下)、大容量注射液(50ml以上)。

所述粉針劑其規格為50mg-500mg，注射液規格為0.05mg/ml-200mg/ml。所述的藥學上可接受的藥用輔料包括藥用載體、等滲調節劑、pH調節劑、抗氧劑、鰲合劑中的一種或幾種。