[發(fā)明專利]一類弱配位鍵的離子型銥配合物及其制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010177538.1
• 申請(qǐng)日: 2010-05-20
• 公開（公告）號(hào): CN102250149A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李富友;李春炎;余夢(mèng)曉;孫筠;吳勇權(quán);黃春輝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F15/00
• 分類號(hào): C07F15/00;A61K31/555;A61P35/00;C09K11/06;C12Q1/02;G01N1/30
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 張磊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物及熒光成像材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類弱配位鍵的離子型銥配合物及其制備方法和應(yīng)用，更具體地，本發(fā)明涉及一類可用作抗腫瘤藥物和細(xì)胞熒光染色試劑的離子型銥配合物，相比于以往的抗腫瘤藥物和細(xì)胞熒光染色試劑，這是結(jié)構(gòu)新穎的化合物，這類離子型銥配合物具有抗腫瘤活性和細(xì)胞染色的優(yōu)異效果。

背景技術(shù)

2008年4月29日衛(wèi)生部發(fā)布了第三次全國死因調(diào)查報(bào)告，惡性腫瘤成我國城鄉(xiāng)居民主要死亡原因。雖然，近三十年來腫瘤診斷設(shè)備和腫瘤治療手段的不斷進(jìn)步，但腫瘤病人的5年生存率仍然無明顯提高。因此，開發(fā)新的抗腫瘤藥物對(duì)于癌癥治療具有重要意義。雖然目前已經(jīng)開發(fā)的抗腫瘤藥物較為豐富，但鉑類化合物依然是一類重要的抗腫瘤藥物。

20世紀(jì)60年代，Rosenberg等偶然發(fā)現(xiàn)順鉑能夠抑制細(xì)胞分裂，引起了人們的強(qiáng)烈興趣，由此拉開了鉑類抗腫瘤藥物研究的序幕。時(shí)至今日，順鉑仍是用于癌癥治療的最常用的藥物之一，它對(duì)睪丸癌和子宮癌有顯著療效，是治療這兩種癌癥的首選藥物；同時(shí)，它也可用于治療咽喉癌、支氣管癌、宮頸癌、淋巴癌、骨肉瘤、黑色素瘤、膀膚癌以及神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。但是，順鉑具有嚴(yán)重的腎毒性、神經(jīng)毒性、清腸道毒性及耳毒性，從而限制了其給藥劑量；此外，一些腫瘤組織對(duì)順鉑具有先天耐藥性，還有些腫瘤在初次給藥時(shí)對(duì)順鉑敏感，長(zhǎng)期使用則會(huì)產(chǎn)生耐藥性。碳鉑(又稱卡鉑)是第二代鉑類抗腫瘤藥物的代表藥物。碳鉑的生化性質(zhì)、抗腫瘤活性和抗瘤譜與順鉑相似，但腎毒性、消化道反應(yīng)和耳毒性均較低。不過碳鉑仍需要通過靜脈注射給藥。在過去的30多年中，人們合成出上千種鉑絡(luò)合物，但是只有不到1％的鉑類絡(luò)合物進(jìn)入臨床，成功地通過臨床試驗(yàn)并能用于臨床治療的絡(luò)合物則更少。為此，人們進(jìn)行了各種努力和嘗試，試圖開發(fā)比順鉑具有更強(qiáng)的抗癌活性和低耐藥性的新型絡(luò)合物。

另一方面，熒光成像是一項(xiàng)靈敏的、非侵入式、費(fèi)用相對(duì)低廉的可視化檢測(cè)途徑，其分辨率可達(dá)百納米，可實(shí)現(xiàn)從細(xì)胞到動(dòng)物的活體成像，是目前現(xiàn)代科學(xué)研究的一個(gè)重要方法。細(xì)胞的區(qū)域性熒光染色是非常重要的工作。然而，目前細(xì)胞熒光標(biāo)記探針存在以下缺點(diǎn)：首先，光穩(wěn)定性差，在激發(fā)光連續(xù)照射下迅速發(fā)生光漂泊。其次，細(xì)胞易發(fā)生光損傷，特別是熒光團(tuán)存在的情況下，發(fā)生光漂白時(shí)產(chǎn)生的自由基會(huì)對(duì)細(xì)胞樣本造成損害。因此，發(fā)明光穩(wěn)定的細(xì)胞熒光染色試劑是非常重要的工作。

考慮到銥配合物具有豐富的構(gòu)效關(guān)系，在多年的工作基礎(chǔ)上，發(fā)明人通過改變銥配合物的配體結(jié)構(gòu)、絡(luò)陰離子發(fā)明了一系列離子型的銥配合物，它們具有良好的抗腫瘤活性并通過結(jié)構(gòu)的改變對(duì)細(xì)胞不同區(qū)域(細(xì)胞核、核仁及細(xì)胞質(zhì))進(jìn)行專一性熒光染色，取得了非常好的效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提出一類弱配位鍵的離子型銥配合物，它們具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和對(duì)細(xì)胞進(jìn)行熒光染色的作用，可作為抗腫瘤藥物和細(xì)胞熒光染色試劑。

本發(fā)明所提出的弱配位鍵的離子型銥配合物的結(jié)構(gòu)是通過兩個(gè)含氮芳香化合物為雙齒配體、輔以兩個(gè)單齒配體，形成銥配合物，具體結(jié)構(gòu)如下：

其中，

L1和L2配體可以相同也可以不同；它們是F、Cl、Br、I、DMSO、DMF、二乙基亞砜、含1-12碳鏈C_nH_2n+1NH₂以及含3-12碳鏈的C_nH_2n+1CN、C_nH_2n+1OC_mH_2mCN，優(yōu)選是Cl、DMSO、CH₃OCH₂CN、CH₃COOH和含1-4碳鏈的C_nH_2n+1NH₂，最優(yōu)選是Cl、DMSO。