[發明專利]一種燈盞乙素苷元的制備方法

有效

• 申請號: 201010177180.2
• 申請日: 2010-05-20
• 公開（公告）號: CN101824017A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發明（設計）人: 李念光;唐于平;段金廒
• 申請（專利權）人: 南京中醫藥大學
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種以黃酮類化合物燈盞乙素苷為原料通 過酸水解制備燈盞乙素苷元的方法。

背景技術

燈盞乙素苷元是菊科短亭飛蓬類植物燈盞花中的一個黃酮類化合物，燈盞花又名燈盞細 辛，別稱燈盞菊、土細辛、地頂草、細辛草、東菊等，燈盞花性寒、微苦、甘溫辛，具有散 寒解表、祛風除濕、活血化瘀、通經活絡、消炎止痛的功效。燈盞花素是從天然植物燈盞花 中提取的黃酮類活性成份，有燈盞甲素、燈盞乙素等的混合物，主要為燈盞乙素(含量占有 95％以上)。上世紀從70年代起燈盞花素制劑就開始應用于臨床，通過近30年的臨床應用和 廣深入的藥理研究，其獨特的療效和安全低毒的特點已得到社會認可，現代藥物研究證明， 燈盞花素具有增加血流量，改善微循環、擴張血管、降低血粘度、降血脂、促纖溶、抗血栓、 抗血小板聚集等作用，其注射劑和片劑已成為臨床常用藥品，在治療心腦血管疾病、風濕性 關節炎和中風后遺癥等方面有顯著的療效。

現代臨床研究發現，燈盞花素臨床應用過程中生物利用度比較低，一方面是溶解性差， 文獻報道燈盞花素在水中的溶解度僅為0.16mg·mL^-1，其次燈盞花素脂溶性也很差在pH4.2的 PBS溶液中，logP為-2.56。

另外研究還發現，燈盞花素生物利用度比較低的原因除了溶解性差，很難吸收以外，還 有一個重要的原因是其主要成分燈盞乙素在體內很容易代謝，葛慶華等人研究發現不論口服 還是靜脈給藥，燈盞乙素在動物體內代謝消除速度快，Beagle犬口服絕對生物利用度僅 (0.40±0.19)％，而家犬靜注消除半衰期短，為(52±29)min。馮芳等人研究了人體口服60mg小 劑量燈盞乙素滴丸后的藥動學參數，發現燈盞乙素在體內消除很快，生物半衰期僅為 (2.27±0.58)min，燈盞乙素因其溶解性差和生物利用度低大大限制了其臨床應用。

國內一些科研人員希望借助于開發燈盞花素新劑型，以提高其口服生物利用度或延長其 體內半衰期。近幾年來，燈盞花素新劑型已公開的發明專利多達59項，涉及注射劑、脂質 體、磷脂復合物、口腔速崩片、舌下片、緩釋微丸、滲透泵控釋制劑、環糊精包合物、滴丸、 自乳化劑等。但目前上市的新劑型不多，這表明通過劑型的改變不能很好的改善燈盞花素溶 解性差、吸收差、生物利用度低的問題。燈盞乙素的剛性結構，是限制其透膜吸收的重要原 因，水解掉葡萄糖醛酸基，分子結構變小，剛性降低，有利于其口服吸收，

居文政等人測定燈盞乙素血藥濃度及其臨床藥代動力學，受試者口服給藥360mg燈盞乙 素，在1、3、5、8h取血測燈盞乙素，但只5h時點檢測到20ng·mL^-1，而在血漿和尿中發現 大量苷元，提示燈盞乙素可能是到達結腸被水解為苷元而吸收，推斷口服燈盞乙素在體內真 正起效的可能是苷元。車慶明等研究報道燈盞乙素苷元口服易于吸收，與燈盞乙素相比，體 內代謝穩定，其相對生物利用度為301.8％。由于燈盞乙素苷元比燈盞乙素具有更好的藥理作 用和生物利用度，但植物藥燈盞花中燈盞乙素苷元的含量較低，而燈盞乙素的含量較高，因 此通過化學反應將燈盞乙素轉化為燈盞乙素苷元具有非常重要的研究價值。中國發明專利 CN?1683357A公開了一種制備燈盞乙素苷元的方法.，但是由于燈盞乙素在水溶液中的溶解度 比較低，限制了燈盞乙素苷元的產率。

發明內容：

發明目的：本發明所要解決的技術問題是，克服現有技術的不足，提供一種反應速度快、 產率高、以燈盞乙素苷為原料通過酸水解制備燈盞乙素苷元的方法。

技術方案：為了實現以上目的，本發明提供的燈盞乙素苷元的制備方法，具體包括以下 步驟，

(1)取無機酸，加入到乙醇中，配成摩爾濃度為3mol/L～8mol/L的無機酸醇溶液，備用；

(2)將燈盞乙素加入到步驟(1)配制的無機酸醇溶液，使燈盞乙素在無機酸醇溶液中 的濃度為0.05g/ml～0.1g/ml，然后在惰性氣體保護下進行水解反應2～6小時；

(3)反應結束后，取反應液蒸除部分乙醇，然后加冰水到反應液中，冷卻析晶，析晶完 全后抽濾，取固體用有機溶劑重結晶，得結晶后再用稀醇液重結晶，得燈盞乙素苷元。

作為優選方案，步驟(1)中所述的無機酸可為濃硫酸、濃鹽酸、濃硝酸中的一種或它們 的混合物。