[發明專利]4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸單甲酯的制備方法

無效

• 申請號: 201010177071.0
• 申請日: 2010-05-17
• 公開（公告）號: CN102219728A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發明（設計）人: 李春剛;鄧軼方;侯建;王國平
• 申請（專利權）人: 上海現代制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

技術領域

本發明涉及4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的制備方法技術領域。

背景技術

丁酸氯維地平，化學名為4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，是由英國AstraZeneca公司研制的一種新型短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，2008年首次美國上市。本品起效快，作用消除也快，可遞增劑量精確地控制血壓，與目前許多靜脈注射經腎和(或)肝代謝的抗高血壓藥不同，其在血液和組織中代謝，因而不在體內蓄積。

4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯是合成丁酸氯維地平的關鍵中間體，其結構如式(1)所示：

文獻報道以2，3-二氯苯甲醛，乙酰乙酸(2-甲巰基乙基)乙酯與3-氨基丁烯酸甲酯為原料，經三步反應得到產物，路線如下：

該路線存在如下缺點和不足：原料和副產物分子中含有硫，具有很強的臭味，對環境污?染很大，此外第二步中用到高毒的碘甲烷，勞動防護要求高，不適于工業化生產。

發明內容

本發明目的就是針對上述合成方法的不足，提供一種適于工業化生產的4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯制備方法。

為達上述目的，本發明所采用的技術方案如下：

一種制備4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其步驟包括：

(a)以2，3-二氯苯甲醛，3-氨基丁烯酸甲酯與乙酰乙酸取代芐酯為原料，在醇類溶劑中環合得到化合物A：

其中R＝氫、硝基或烷基；

(b)化合物A在鈀碳催化氫化下反應得到式(1)化合物：

A?????????????????????????????????????????????????式(1)。

上述的步驟(a)中，所說的醇類溶劑為C₁-C₄的醇中的任一種，優選乙醇、甲醇或異丙醇，最優選為異丙醇；原料2，3-二氯苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯與乙酰乙酸取代芐酯的用量比優選為0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2(摩爾量比)，最優選為1∶1∶1。所說的烷基優選1-4個碳原子的烷基，最優選為甲基或乙基。

上述的步驟(b)中，氫化反應所使用的溶劑只要不影響反應即可，如C₁-C₄的醇類、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、甲苯、苯、乙酸乙酯、DMF、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚、水、環己烷、正己烷或乙二醇等中的任一種以及其中任一組合的混合溶劑；優選C₁-C₄?的醇類溶劑。催化氫化的反應溫度為10～60℃，氫氣壓力為1～10bar。

本發明的有益效果在于：本發明的制備方法三種原料易得，且跟現有技術所使用的原料和各種試劑相比無毒，不存在環境污染問題；另外本發明的制備方法反應路線短、收率高，且操作簡便、成本低廉，易應用于工業化生產。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例不對本發明構成任何限制。

實施例1

化合物A(R＝NO₂)的制備：

將2，3-二氯苯甲醛(17.5g，100mmol)，3-氨基丁烯酸甲酯(11.5g，100mmol)與乙酰乙酸對硝基芐酯(23.7g，100mmol)加至200ml的乙醇中，回流13h，冷卻至室溫，減壓蒸出溶劑，加入甲醇結晶，8小時后過濾，少量甲醇洗濾餅，得到淺黃色晶體A(39.2g，收率80％)，mp?177-178℃；MS：491.0838；¹HNMR(CDCl₃)：8.108-8.075(m，2H，Ar-H)，7.301-7.221(m，4H，Ar-H)，7.086-7.046(t，1H，Ar-H)5.891(s，t)，5.289-5.043(q，2H)，3.615(s，3H)，2.334-2.305(m，3H)。

實施例2

化合物A(R＝H)的制備：