[發(fā)明專利]一種超分子聚合物膠束的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010176116.2
• 申請日: 2010-05-14
• 公開（公告）號: CN102241825A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發(fā)明（設計）人: 董海青;李永勇;徐夢;趙志磊;時東陸
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08B37/16;C08G63/91;A61K47/40
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司 31225
• 代理人: 林君如

技術領域

本發(fā)明涉及一種膠束的制備方法，尤其是涉及一種超分子聚合物膠束的制備方法。?

背景技術

聚合物膠束在生物工程、生物醫(yī)學、材料學、制藥學等多領域都有著廣泛應用前景，在過去的十幾年里，聚合物膠束主要通過兩親性嵌段共聚物自組裝形成。最近發(fā)展了一種利用主客體相互作用形成兩親性聚合物，然后自組裝形成聚合物膠束。如Jiang等通過block-copolymer-free的方法制備出了以非共價鍵結合的膠束。長期以來，由于環(huán)糊精和疏水性的聚酯(如聚己內酯)形成的包結物極易結晶，很難分散于常規(guī)溶劑，所以一直難以開發(fā)出這種聚輪烷的生物醫(yī)學應用。本人所在的課題組最近開發(fā)出了“一鍋法”制備基于環(huán)糊精和疏水性聚酯超分子聚合物膠束，其中分子量較高的聚酯(3000～50000)方可直接采用此法，因為低分子量的聚酯更易與環(huán)糊精結合形成結晶型聚輪烷，所以用低分子量的聚酯制備超分子膠束一直是個有待解決的問題。?

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種滿足各種不同需要的藥物載體、具有良好藥物緩釋行為的超分子聚合物膠束的制備方法。?

本發(fā)明的目的可以通過以下技術方案來實現：?

一種超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于，該方法以環(huán)糊精或其衍生物和低分子量的聚酯為基本原料，在聚酯鏈中部通過化學方法引入一個或兩個大的空間位阻基團，以含位阻基團的低分子量聚酯鏈為客體、環(huán)糊精基為主體，通過主客體相互作用形成兩親性超分子，在親疏水相互作用下自組裝成超分子聚合物膠束。?

該方法具體包括以下步驟：?

(1)將馬來酸酐和端羥基聚己內酯按摩爾比(10～100)∶1混合溶于重蒸干燥的四氫呋喃中，控制聚己內酯的濃度為0.04～0.06mol/L，控制反應溫度為50～80℃于一恒溫油浴中反應12～24h，得到反應混合液用過量甲醇沉淀，置于4℃的冰箱中過夜后再減壓過濾收集固體產物，經真空干燥得到兩端含有馬來酸羧基的聚己內酯；?

(2)將步驟(1)中所得的端羧基聚己內酯作為引發(fā)劑，在催化量的辛酸亞錫催化下開環(huán)ε-己內酯單體，控制引發(fā)劑、ε-己內酯單體及催化劑的摩爾比為1∶10⁴∶(8～12)置于反應管中，通過減壓通氬氣，反復三次，最終管內壓強降至50Pa，密封后將聚合管置于2450MHz的微波爐中，在255W的功率下反應5～15min，得到的反應混合物用過量的甲醇沉淀，置于4℃的冰箱中冷卻靜置，再經減壓抽濾，重新用四氫呋喃溶解后，再用甲醇沉淀收集固體產物，真空干燥得到聚酯鏈中含有馬來酸羧基的開環(huán)的聚己內酯；?

(3)將具有較大空間的位阻基團與聚酯鏈中含有馬來酸羧基開環(huán)的聚己內酯以摩爾比(25～35)∶1混合并溶于氯仿中，控制聚己內酯濃度為1.5×10^-3mg/mL，在三乙胺催化下，控制反應溫度為50～80℃反應12～24h，得到的反應混合液用過量的甲醇沉淀，除去未反應完全的原料和雜質，置于4℃的冰箱中靜置過夜，再離心收集固體產物，真空干燥得到聚酯鏈中含有較大空間位阻基團的開環(huán)的聚己內酯；?

(4)將聚酯鏈中含有較大空間位阻基團的開環(huán)的聚己內酯溶于有機溶劑中，控制其濃度為1～3mg/mL，得到有機溶液，再將重量比為1∶1的環(huán)糊精與尿素的混合物或環(huán)糊精的衍生物溶于去離子水中，控制環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物的濃度為3～5mg/mL，得到水溶液，在50～70℃下將水溶液逐滴滴加到有機溶劑溶液中并開啟攪拌裝置攪拌，形成紫紅色溶液，反應20～30h后，將得到的反應混合液冷卻至室溫，過濾除去少量不溶物，濾液置于蒸餾水中透析20～30h并移除有機溶劑，在有機溶劑移除的過程中即形成超分子聚合物膠束。?

所述步驟(1)中的端羥基聚己內酯分子量為500～3000。?

所述步驟(4)中的較大空間的位阻基團包括阿霉素或紫杉醇。?

所述步驟(4)中的有機溶劑包括四氫呋喃或乙醇。?

所述步驟(4)中的環(huán)糊精包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精。?

所述步驟(4)中的環(huán)糊精衍生物包括經馬來酸酐修飾、靶向基團修飾、甲基?化、乙基化或修飾的環(huán)糊精。?

與現有技術相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：?

(1)通過調節(jié)環(huán)糊精和聚酯之間的投料比，控制膠束的親、疏水比例，進而調節(jié)釋藥性能，制備出滿足各種不同需要的藥物載體；?

(2)由于疏水相互作用，難溶于水的藥物在膠束形成的過程中能被包裹于膠束疏水性的內核；?