[發明專利]6-烴氧基-2-烷硫基-8-氮雜嘌呤及其合成

無效

• 申請號: 201010175737.9
• 申請日: 2010-05-18
• 公開（公告）號: CN102250097A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 杜洪光;陳霖;王樹明
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P31/12;A61P35/00;A61P7/02;A61P9/00
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 沈波

1.6-烴氧基-2-烷硫基-8-氮雜嘌呤化合物，其化學結構式通式如下：

R₁、R₂分別為C₁-C₁₂的鏈狀或者環狀的烷基，或者為H、苯基或芳基，R₁與R₂相同或者不同。

2.按照權利要求1的6-烴氧基-2-烷硫基-8-氮雜嘌呤化合物，其特征在于，所述鏈狀烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基；環狀烷基為環丙基、甲基環丙基、環丁基、甲基環丁基、環戊基、環己基；芳基為苯基、烷基苯取代基或苯的衍生物取代基。

3.按照權利要求2的6-烴氧基-2-烷硫基-8-氮雜嘌呤化合物，其特征在于，所述烷基苯取代基為鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、二甲苯基、乙苯基，苯的衍生物取代基為硝基苯基、氨基苯基、氟苯基、烷氧苯基。

4.權利要求1的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

a)將1.0equiv?2-硫代巴比妥酸溶于1.0equiv?NaOH的水溶液中，充分溶解后加入1.0equiv鹵代烷R₁X，室溫條件下反應2～72h，再用鹽酸調節pH＝3～4即可析出產物2-烷硫基-4，6-二羥基嘧啶Ⅱ，X＝Cl或Br，I；

b)在50～60℃條件下，將1.0equiv?2-烷硫基-4，6-二羥基嘧啶少量多次地加入到足量的濃HNO₃與冰醋酸的混合體系中，其中濃HNO₃2.35equiv，濃HNO₃與冰醋酸的體積比為1∶3，投料完畢后繼續保持反應在該溫度下進行1h，用足量的溶劑稀釋過量的酸可析出固體產物5-硝基-2-烷硫基-4，6-二羥基嘧啶Ⅲ，所述溶劑為水、乙酸乙酯等；

c)室溫下，將5-硝基-2-烷硫基-4，6-二羥基嘧啶1.0equiv與足量的POCl₃?6.0equiv相混合，再滴加1.5equiv的堿使反應引發，升溫至回流并保持反應在回流條件下進行1h。反應完畢后冷卻至室溫，完全水解過量的POCl3，分液、萃取、干燥、濃縮，柱色譜分離得到目標產物4，6-二氯-5-硝基-2-烷硫基嘧啶Ⅳ，所述的堿為N，N-二甲基苯胺、三乙胺、吡咯烷；

d)室溫條件下，將4，6-二氯-5-硝基-2-烷硫基嘧啶1.0equiv用THF溶解后，滴加3.35equiv的堿，再緩慢將溶有濃氨水1.0equiv的1，4-二氧六環溶液滴加到反應體系中，滴加完畢后，再保持反應在室溫條件下進行1h，旋蒸除去溶劑，柱色譜分離梯度洗脫得到目標產物4-氨基-6-氯-5-硝基-2-烷硫基嘧啶Ⅴ，所述堿為N，N-二甲基苯胺、三乙胺、吡咯烷；

e)4-氨基-6-氯-5-硝基-2-烷硫基嘧啶1.0equiv和NH₄Cl?7.5equiv溶于乙醇與水的混合溶劑中，乙醇與水的體積比為5∶1，開啟攪拌并加熱升溫，回流開始后加入還原鐵粉2.85equiv，保持反應在回流條件下進行1.5h，冷卻至室溫，過濾除去鐵的氧化物并用乙醇充分洗滌；母液經旋蒸除去溶劑，再用乙酸乙酯充分溶解，再次過濾除去不溶的FeCl₃并用乙酸乙酯充分洗滌，向濾液中加入適量的硅膠，旋蒸濃縮后制成干粉，柱色譜分離得到目標產物6-氯-4，5-二氨基-2-烷硫基嘧啶Ⅵ；

f)室溫下將6-氯-4，5-二氨基-2-烷硫基嘧啶1.0equiv溶入冰醋酸與水的混合溶劑中，冰醋酸與水的體積比為1∶1，充分攪拌后冰鹽浴冷卻至5℃以下；NaNO₂?1.1equiv溶于少量水中形成溶液分次緩慢滴加至反應體系中，滴加完畢后保持反應在冰鹽浴中低于5℃的條件下攪拌30min，使體系中的重氮鹽充分形成，再迅速移入50℃水浴中并保持反應1h，反應完畢后用水稀釋，生成目標產物6-氯-2-烷硫基-8-氮雜嘌呤Ⅶ；

g)室溫下，6-氯-2-烷硫基-8-氮雜嘌呤1.0equiv與相應的醇鈉或酚鈉R₂ONa2～3equiv相應的醇溶液或四氫呋喃溶液在室溫下反應2～16h，然后水解過量的醇鈉或酚鈉，調節體系的pH至3～4，即可得到目標產物6-烴氧基-2-烷硫基-8-氮雜嘌呤Ⅷ。