[發(fā)明專(zhuān)利]含有骨化三醇和布地奈德的吸入制劑及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010175696.3
• 申請(qǐng)日: 2010-05-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102247385A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫亮;陳松;趙琳
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天津金耀集團(tuán)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/593
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/593;A61K31/58;A61K9/72;A61P11/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是吸入粉霧劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應(yīng)性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應(yīng)性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細(xì)胞損傷的結(jié)果。人們認(rèn)識(shí)到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達(dá)到最終降低氣道高反應(yīng)性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種：(1)β2-受體激動(dòng)劑，(2)黃嘌呤類(lèi)藥物，(3)抗膽堿藥，(4)糖皮質(zhì)激素，(5)抗過(guò)敏藥。中國(guó)文獻(xiàn)“吸入性激素藥代學(xué)和藥效學(xué)”(王長(zhǎng)征，實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2007年1月第4卷第1期，16-18)指出，吸入類(lèi)激素(ICS)已經(jīng)成為哮喘長(zhǎng)期治療的一線(xiàn)藥物，如環(huán)索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等；其中布地奈德(Budesonide，BP)是一種新型的吸入類(lèi)激素，

(布地奈德，cas：83919-23-7)

該文獻(xiàn)還指出，理想的ICS應(yīng)該是有效性和安全性的完美結(jié)合，盡管ICS較全身性激素在治療的安全性方面已有巨大的進(jìn)步，但是仍不能很好地滿(mǎn)足臨床治療的需要。長(zhǎng)期大劑量使用ICS仍會(huì)出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能抑制等不良反應(yīng)，而且單獨(dú)使用所謂安全劑量的ICS(次大劑量)還不能有效地控制多數(shù)中重度哮喘。

骨化三醇(1，25-二羥基維生素D3)是維生素D3在人體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，李培等(1，25-二羥維生素D3及其類(lèi)似物對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2007年3月第20卷第3期，298-301)公開(kāi)了骨化三醇除了在鈣和骨骼的新陳代謝中發(fā)揮作用外，還影響多種細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，具有免疫調(diào)節(jié)的作用，可以對(duì)多種自身免疫性疾病產(chǎn)生預(yù)防和治療的作用。然而該文獻(xiàn)還指出，由于進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療時(shí)所需劑量較大，因此長(zhǎng)期應(yīng)用容易造成高鈣血癥等副作用，骨化三醇的應(yīng)用受到了一定的限制。

(骨化三醇，cas：32222-06-3)

發(fā)明內(nèi)容：

我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)微量的骨化三醇與布地奈德制成復(fù)方吸入制劑時(shí)，產(chǎn)生了顯著的協(xié)同作用，提高了治療哮喘時(shí)的治療效果，通過(guò)控制劑量，避免在長(zhǎng)期使用時(shí)產(chǎn)生的高鈣血癥等副作用，同時(shí)，由于骨化三醇的使用，還意外的降低了皮質(zhì)激素的副作用。

本發(fā)明提供了一種吸入藥物組合物，由作為活性成分的布地奈德和骨化三醇與一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料構(gòu)成。

所述的吸入藥物組合物，其特征是所述布地奈德與骨化三醇的質(zhì)量比為100-800∶1。

所述的吸入藥物組合物，作為活性成分的布地奈德和骨化三醇優(yōu)選制成微粉，所述微粉的粒徑為0.5～10μm，優(yōu)選1～8μm，特別優(yōu)選為2～5μm。

所述的吸入藥物組合物，優(yōu)選制成粉霧劑或氣霧劑。

所述的吸入藥物組合物，制成粉霧劑，優(yōu)選所述的藥用輔料包括載體和附加劑，所述載體微粉的粒徑為25～45μm。

所述載體微粉也可以為粒徑5-15μm的微粉與粒徑25-45μm的微粉的混合。

所述的載體是糖類(lèi)載體、氨基酸中的一種或幾種，所述氨基酸包括但不僅限于甘氨酸、纈氨酸。所述糖類(lèi)包括單糖、二糖和/或其衍生糖，所述單糖包括但不僅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不僅限于麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖是指糖分子上至少一個(gè)羥基被包含至多20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈取代，包括但不僅限于八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖還可以參照國(guó)際專(zhuān)利WO99/33853的說(shuō)明書(shū)中所公開(kāi)的衍生糖實(shí)例，在衍生糖中優(yōu)選作為載體的是八醋酸-D-纖維二糖酯；在上述各種載體中，最優(yōu)選載體為乳糖。所述的乳糖為α-乳糖一水合物，β-無(wú)水乳糖，無(wú)定形噴霧干燥乳糖、結(jié)晶干燥乳糖中的一種或幾種，特別優(yōu)選結(jié)晶干燥乳糖。

優(yōu)選在所述的載體微粉中加入附加劑，所述附加劑包括但不僅限于表面活性劑、潤(rùn)滑劑、抗靜電劑。所述附加劑的用量與種類(lèi)可以參考任何公知的現(xiàn)有技術(shù)和文獻(xiàn)，如“藥劑學(xué)”(崔福德等，2006-11-1，人民衛(wèi)生出版社)所公開(kāi)。

所述的表面活性劑優(yōu)選泊洛沙姆。活性成分的總和：泊洛沙姆重量比為1∶0.01～5。泊洛沙姆也作為抗靜電劑。所述潤(rùn)滑劑還可以包括但不僅限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種，用量為載體微粉重量的0.01％～1％。