[發明專利]一種新型的糖皮質激素與支氣管擴張劑的吸入劑

有效

• 申請號: 201010175645.0
• 申請日: 2010-05-19
• 公開（公告）號: CN102247597A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 孫亮
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K45/00;A61K31/522;A61K9/72;A61K9/16;A61P11/00;A61K31/573
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技術領域：

本發明涉及一種以糖皮質激素與其它藥物為活性成分的用于治療呼吸道炎癥的新型吸入制劑。

背景技術：

本發明涉及穩定性已改善的以糖皮質激素與其它藥物為活性成分的用于治療呼吸道炎癥的新型吸入干粉藥物組合物。

干粉吸入劑(DPI)是一種或多種藥物制成一定范圍的微小顆粒，單獨或與輔料混合后，經特殊的給藥裝置使藥物以粉霧狀進入呼吸道和肺部，發揮局部或全身作用，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點。根據給藥部位的不同，可分為經鼻用粉霧劑和經口腔用(肺吸入)粉霧劑。DPI可有效地用于低劑量和高劑量藥物的吸入或噴入給藥。粉霧劑中的藥物通過呼吸道粘膜下豐富的毛細血管吸收，因而作為呼吸道粘膜吸收制劑，粉霧劑具有以下一些特點：1.患者主動吸入藥粉，不存在給藥協同配合困難；2.無拋射劑氟里昂，可避免對大氣環境的污染和呼吸道刺激；3.藥物可以膠囊或泡囊形式給藥，劑量準確，無超劑量給藥危險；4.不含防腐劑及酒精等溶媒，對病變粘膜無刺激性；5.給藥劑量大，尤其適用于多肽和蛋白類藥物的給藥。DPI特別適合于用于治療例如哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫和鼻炎等疾病的活性試劑的給藥。由于藥物直接作用于靶器官，因此活性成分的用量可以大大減少，從而降低任何潛在的毒副作用。干粉吸入劑優點是藥物的輸出是以患者的吸氣為動力，無須患者手按壓儲藥罐動作與吸氣動作同步，易于操作，且不含氟里昂，對患者和環境均無不良影響，藥物在肺組織沉積率較高。缺點是干粉吸入器需要用力吸氣，對患者的吸氣流速有不同程度的依賴性，支氣管哮喘嚴重發作時使用可能有困難，所以不適用于嚴重哮喘發作者及小于6歲年幼兒童和老人。

近10年來，干粉吸入劑迅速發展，從國內外市場情況來看，自1990年美國Pharbita公司的硫酸沙丁胺醇干粉吸入劑(膠囊型)進入國內市場后，迄今已有近10個干粉吸入劑品種進入國內市場。國內隨之也有一些干粉吸入劑產品進入到開發和生產的階段，毋庸置疑，這是一個有待開發、具有巨大市場潛力的新劑型。除干粉吸入裝置日益增多外，品種也從單一的哮喘治療藥向抗生素(如妥布霉素)、生化藥物及基因藥物發展，并有多種復方干粉吸入劑上市，尤其是皮質激素類藥物與β2受體激動劑的組合的干粉吸入劑，如丙酸氟替卡松與沙美特羅的組合已經成為國際上治療哮喘銷售量最大的藥物。

在DPI中用作可吸入性藥物的干粉組合物通常含有：藥物活性成分和與所述活性試劑充分混合的過量的一種或多種可藥用賦形劑(常常稱作載體)。這些賦形劑不僅起到稀釋各個劑量中施用的活性成分劑量的作用，而且能夠使粉末混合物容易制備成制劑，提高肺部沉積率，降低不良反應的諸多作用。賦形劑可以增加粉末的流動性，提高產品的均一性，并且有助于藥物的煙霧化作用。

由于不同藥物具有不同的微粒性質，復方藥物干粉吸入劑的制備過程往往是由單一藥物進行微粒化，再將不同藥物的微粒與載體混合而成；而不是將兩種藥物共同混合后微粒化處理，再與載體混合。在干粉吸入劑中不同物質微粒化后的粉末的大小、形態、流動性、電性、分散性和吸濕性等性質差別較大，這直接影響干粉吸入劑的穩定性、均勻度、分裝過程中的流動性，直接決定著產品的質量、吸入效果和療效。眾所周知，干粉吸入劑配方中藥物粉末種類越多，其需要考慮粉末性質就越多，更加復雜和難于處理，混合工藝也越復雜。因此，復方干粉吸入劑由于是兩種藥物和賦形劑分別進行微粒化處理后進行混合組成，其粉粒學性質較為復雜，尤其是在混合后由于各種粒子間的大小、形態、流動性、電性、分散性和吸濕性等特性不同，在將分裝過程中復方制劑產品兩種藥物的均勻度將將受到較大的影響，同時在儲藏過程也會存在顆粒間的粘連，從而使干粉顆粒的粒徑增大，影響干粉吸入劑的穩定性，直接降低肺部沉積率，尤其是在復方藥物干粉在吸入到達肺部的炎癥部位的過程中，不同藥物粒子間分離，既不能同時到達炎癥部位，也不能保證不同藥物較為均勻的分散在炎癥部位。

發明內容：

通過長時間的研究，發明人將兩種藥物通過制劑手段形成可吸入的顆粒，即在該可吸入顆粒的每一個顆粒中含有兩種藥物。與現有技術中兩種藥物顆粒混合相比，這樣的顆粒，可以明顯改善可吸入制劑粉末的總體性質，如大小、形態、流動性、電性、分散性和吸濕性等性質，從而提高肺部沉積率，增強制劑的穩定性；同時發明人驚奇的發現通過使用不同制劑手段，控制不同藥物在顆粒中的位置，如內層、外層，可以使容易受到外界環境影響、穩定性差的藥物受到保護，提高穩定性。

本發明中的技術方案如下：