[發(fā)明專利]7-O-β-D-乙酰化糖-香豆素治療抑郁癥的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010175451.0
• 申請日: 2010-05-18
• 公開（公告）號: CN101829133A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 戴曉暢;肖涵;李萍
• 申請（專利權(quán)）人: 云南大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P25/24
• 代理公司: 昆明正原專利代理有限責任公司 53100
• 代理人: 陳左

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及小分子酚型糖苷類化合物7-O-β-D-乙酰化糖-香豆素及其可藥用鹽、酯及其溶劑化物用于制備治療抑郁癥的用途。

背景技術(shù)

抑郁癥(depression)是情感性精神障礙(mood?disorders)的主要類型，是一種以顯著而持久的心境低落為主要特征的綜合征，臨床表現(xiàn)為情緒低落、悲觀、睡眠障礙等，嚴重者常有自傷沖動或自殺念頭。

現(xiàn)在臨床治療抑郁癥的首選藥物為選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective?serotonin?reuptakeinhibitors，SSRIs)，如氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)和西酞普蘭(citalopram)等，其特點是特異性阻斷5-HT再攝取，而對腦內(nèi)其他神經(jīng)遞質(zhì)受體親和力很低，與一般經(jīng)典的抗抑郁藥相比毒副反應(yīng)較小；但其起效時間仍較長，且在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，在維持治療期間使用SSRIs的病人9-57％抑郁癥狀復(fù)發(fā)。參考文獻見鄭敏玲，黃翔宇，周敏等.廣州市抗抑郁藥的用藥趨勢及發(fā)展[J].中國新藥雜志.2003，12(3)：224-226.

隨著抗抑郁西藥副作用的顯現(xiàn)及近年來人們“回歸自然”理念的形成，研究者們愈來愈重視從天然植物中尋找、研制和開發(fā)治療抑郁癥的理想藥物。目前國外研究較多的是金絲桃素-貫葉連翹提取物；國內(nèi)研究者也證明許多復(fù)方、單方、植物有效成分對抑郁有治療作用。參考文獻見袁長春，袁花.抗焦慮與抗抑郁的天然藥物研究進展[J].中國民族民間醫(yī)藥，藥物研究篇.2009，22-25。但總的說來，目前臨床應(yīng)用的藥物在藥效、副反應(yīng)控制、成癮性控制方面仍未能達到滿意效果，需要進行進一步的研發(fā)和改進。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提出一種7-O-β-D-乙?；?香豆素治療抑郁癥的用途，所涉及的化合物是以小分子酚性糖苷天麻素和豆腐果苷為母體衍生而得的結(jié)構(gòu)類似物。

所說的7-O-β-D-乙?；?香豆素包括其可藥用鹽、酯或溶劑化合物，它們在制備用于治療抑郁的藥物中的用途，其中，糖基部分為羥基部分全乙?；娜我膺拎腔蛘哌秽?，代表化合物為7-O-β-D-全乙酰化葡萄糖-香豆素，自編號為XH011，化學結(jié)構(gòu)式如下：

該化合物為黃色至土黃色粉末，無特殊氣味。乙醇、二甲亞砜中完全溶解，甲醇中部分溶解，乙醚中不溶。

豆腐果苷(helicid，對甲醛基苯-O-β-D-阿洛吡喃糖苷)化學結(jié)構(gòu)與天麻苷(gastrodin，對羥甲基苯-O-β-D-吡喃葡萄糖苷)相似，其結(jié)構(gòu)式見下圖。該二種化合物有類似的化學結(jié)構(gòu)，都為β-型吡喃糖苷，區(qū)別在于糖基和官能團的不同。

關(guān)于天麻素和豆腐果苷抗抑郁作用的研究結(jié)果顯示，該二化合物在小鼠抗抑郁模型中體現(xiàn)了溫和恒定的抗抑郁作用；安全有效，連續(xù)服用未發(fā)現(xiàn)中毒或其它副反應(yīng)。其缺點是起效緩慢、作用強度較弱、給藥量較大、生物利用度較低等。參考文獻見楊蓉，肖涵，戴曉暢.豆腐果苷抗抑郁作用研究[J].中藥藥理與臨床，2007：23(6)：22-23.、段玲燕，肖涵，袁燕等.豆腐果苷抗抑郁作用的初步研究[J].中國實用醫(yī)藥.2008，10(3)：107-108.、謝笑天，李海燕，王強，鄭萍.天麻化學成分研究概況[J].云南師范大學學報.2004，23(3)：22-25.和段玲燕.以豆腐果苷為代表的小分子酚性單糖苷化合物抗抑郁活性篩選研究[D].云南大學.2008。

本發(fā)明以天麻素和豆腐果苷為參照，對化學結(jié)構(gòu)進行修飾，并對該類類似物的神經(jīng)藥理活性進行篩選，得到了具有更好抗抑郁活性的結(jié)構(gòu)類似物XH011。

本發(fā)明提供了經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化的小分子酚性糖苷化合物7-O-β-D-乙?；咸烟?香豆素用于制備治療抑郁癥疾病的藥物的用途。

本發(fā)明所述化合物用于治療抑郁癥，代表化合物7-O-β-D-全乙酰化葡萄糖-香豆素(XH011)在兩個抑郁行為模型上，KM種屬小鼠單次灌胃給藥45mg/Kg均體現(xiàn)出切實的抗抑郁效果；其抗抑郁效果高于等量豆腐果苷。對小鼠自發(fā)活動的測定也表明，該有效劑量點沒有體現(xiàn)出干擾受試動物自發(fā)活動的效果。綜上所述，XH011能成為有效的抗抑郁前藥。

目前，沒有查到該化合物應(yīng)用于抗抑郁治療研究的報告。

附圖說明

圖1是本發(fā)明中小鼠懸尾實驗?zāi)荏w現(xiàn)抗抑郁活性的實驗結(jié)果曲線。

圖2是本發(fā)明中小鼠強迫游泳實驗?zāi)荏w現(xiàn)抗抑郁活性的實驗結(jié)果曲線。

圖3是本發(fā)明中小鼠開野實驗的實驗結(jié)果曲線。

具體實施方式

具體藥理實驗如下：