[發明專利]4-甲酰苯基-β-D-糖苷類化合物治療慢性神經源性疼痛的用途

有效

• 申請號: 201010175436.6
• 申請日: 2010-05-18
• 公開（公告）號: CN101829128A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 戴曉暢;肖涵
• 申請（專利權）人: 云南大學
• 主分類號: A61K31/7034
• 分類號: A61K31/7034;A61P25/00;A61P25/04;A61P29/00;A61K31/195
• 代理公司: 昆明正原專利代理有限責任公司 53100
• 代理人: 陳左

技術領域

本發明涉及醫藥衛生和化學領域的藥物化合物，具體涉及4-甲酰苯基-β-D-糖苷類化合物及其可藥用鹽、酯及其溶劑化物用于治療慢性神經源性疼痛的用途。

背景技術

按照疼痛持續時間長短，臨床將疼痛分類為急性疼痛和慢性疼痛兩種，這兩種疼痛，在發生機理上有本質區別。急性疼痛稱為傷害性疼痛，即由組織創傷引起的疼痛，隨著組織創傷的修復，疼痛自然停止，在發病期間可使用止痛劑，如麻醉鎮痛劑與非甾體類解熱鎮痛劑來緩解疼痛；慢性疼痛則以神經源性疼痛為主，其發病機理復雜，且很難根治，是疼痛醫學的基礎與臨床研究和藥物研發的新領域。國外興起約30年，在中國約有15-20年的研究歷史。

一、神經源性疼痛基本概念

神經源性疼痛是由外傷、炎癥或其他疾病引起神經損傷或病變所致的慢性疼痛。其典型例子包括：脊柱疾患壓迫脊髓或神經引起的腰背痛、中樞和外周損傷引起的慢性疼痛，帶狀皰疹神經痛、糖尿病的多發神經炎性疼痛、腦中風后疼痛綜合癥、截肢后的假肢痛以及頑固性癌痛等。神經源性疼痛被認為是漸進的神經系統疾病，與急性疼痛的區別在于痛覺的持續狀態、神經可塑性的適應性改變及繼發的生化反應等。

神經源性疼痛病理生理學特點是痛覺高反應性，主要表現為：痛覺過敏(hyperalgesia)，對傷害性刺激反應增強或敏化；痛覺超敏(allodynia)，對非傷害性刺激產生傷害性刺激反應；自發痛(spontaneous?pain)，在無刺激條件下出現疼痛。

由于其復雜多樣的發病機理與缺乏有效的針對性藥物(經典止痛藥物如阿片類與非甾體類解熱鎮痛藥對該類疼痛效果不佳)，神經源性疼痛成為臨床治療上較為棘手的問題。

二、神經源性疼痛發病機理

神經源性疼痛的痛覺高反應性在動物實驗模型上表現為痛覺閾值下降，初級感覺神經元電活性增強，出現異位放電等。近5年來，對這些現象的發生機制的研究取得顯著進展。目前，提出的發病機制既涉及外周性神經途徑，也涉及中樞性神經途徑。目前主流的神經痛機理主要有以下幾種，詳細可參考Long-Sun?Ro，Kuo-Hsuan?Chang?Neuropathic?pain：Mechanisms?andTreatments[J].Chang?Gung?Med?J?28(9)：597-604，即：

1.痛覺傳導神經沉寂纖維活化與痛覺過敏；

2.離子通道假說(Na⁺，Ca²⁺)：認為在受傷部位神經的末梢軸突中存在數種離子通道，這些離子通道是特異性的疼痛傳導器。加巴噴丁被認為是Ca²⁺離子的離子通道阻斷劑；

3.神經因子假說；

4.中樞神經增敏和可塑性改變導致的中樞神經對刺激超敏，修復異常；

5.中樞傳導抑制缺乏癥。

三、神經源性疼痛治療藥物

目前，治療神經源性疼痛沒有特定針對性的藥物，阿片類與非甾體類解熱鎮痛藥對這類疼痛效果不佳；主要藥物都屬于老藥新用。這些藥物大致可分為四類：抗癲癇劑、抗抑郁劑、局部麻醉藥物及其它。

1.抗癲癇藥

1942年，Bergonignan首次報道苯妥英鈉能有效治療三叉神經痛；1962年Blom首次報導卡馬西平也能有效治療三叉神經痛。但一直到上個世紀80年代，相關的臨床研究才系統展開。目前臨床研究已經證實：卡馬西平和加巴噴丁(gabapetin)能有效抑制神經痛。研究表明，卡馬西平阻斷Na⁺通道，抑制Na⁺跨膜傳導，阻止動作電位形成，減弱不良刺激的向心傳導，抑制異位放電；并抑制緩激肽引起的兔三叉神經痛。美國FDA已批準卡馬西平用于三叉神經痛的治療。加巴噴丁鎮痛機制研究報道表明，該藥物對Na⁺無影響，可能與阻斷Ca²⁺通道有關，因為它可以和N型Ca²⁺通道的α與δ₂亞單位結合。其他在動物模型上體現陽性結果，但還需進一步臨床實驗驗證的藥物有苯巴比妥、氯硝安定、丙戊酸、托吡酯(Topiramate)、豆腐果苷、Pregabalin和Tiagabine等。

2.抗抑郁劑

臨床研究已證實，三環類抗抑郁劑對帶狀皰疹神經痛、慢性腰背痛、慢性緊張性頭痛、糖尿病性和非糖尿病性多發神經炎痛等神經源性疼痛具有鎮痛作用。

但總的說來，三環抗抑郁劑的不良反應較多，臨床使用受到限制。