[發明專利]紫杉醇納米混懸劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201010174294.1
• 申請日: 2010-05-18
• 公開（公告）號: CN101843582A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發明（設計）人: 李學明;程曉丹;王永祿
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/337;A61K47/34;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體地說，涉及紫杉醇靜脈給藥的納米混懸注射劑，其制備方法和應用。

背景技術

紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是從紅豆杉科紅豆杉屬植物的樹皮中提取得到的二萜類化合物。它是一種新型的微管穩定劑，具有獨特的抗腫瘤活性，被美國國立癌癥研究所認為是近15～20年來腫瘤化療的最重要進展。目前美國已經將該藥列為多種腫瘤的一線藥物。

盡管紫杉醇具有良好的抗腫瘤活性，但在水中的溶解度很小。據文獻報道，紫杉醇在甲醇、乙醇、二甲基亞砜等有機溶劑中可溶，而在水中的溶解度＜30μg/mL。紫杉醇極低的水溶性給靜脈用藥帶來很大困難。為解決這一難題，人們在注射劑中加入了表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor?EL)。目前在臨床最為常用的泰素(Taxol)，是將紫杉醇溶于Cremophore?EL與無水乙醇(1∶1)的混合溶劑中制得，使用前需要預先稀釋，美國國立癌癥研究所推薦在使用Taxol前24h給予抗變態反應的藥物，如預先使用皮質醇類(如地塞米松)、苯海拉明和H2受體拮抗劑(如西咪替丁、雷尼替丁)等。有研究顯示，雖然經預處理后，過敏反應的發生率仍達到10％～30％，大大限制了其臨床應用。

傳統紫杉醇水溶性差和輔助溶劑的使用，使其療效和安全性受到影響。為了減少毒性，提高抗腫瘤活性，近年來科學家們致力于研制和開發不含聚氧乙烯蓖麻油并能顯著提高PTX溶解度的新劑型，針對開發注射用紫杉醇新劑型的研究層出不窮。公開號為KR20070071027A的專利報道了一種紫杉醇水溶性前體藥物的制備方法。公開號為US2004092577(A1)的專利報道了一種紫杉醇微球及其制備方法。公開號為CN101439032A的專利將紫杉醇脂質化制成脂質復合物及其注射液膠束組合物，毒副作用減小，血管刺激性降低。公開號為WO2008031286A1的專利制備了紫杉醇/環糊精的包合物，顯著提高了紫杉醇的溶解度和穩定度，藥物活性和安全性好。但是這些方法還是存在一定的缺陷，前藥研究中合成成本較高，過程繁瑣；微球的粒徑較大，無法透過粘膜或經體循環直接把藥物輸送到靶組織，通常適用于化學栓塞和局部注射，不適合靜脈注射用藥；CD-紫杉醇包合物在水性介質中稀釋后，藥物容易從中沉淀出來，為解決這個問題，必須提高CD的濃度，但高濃度CD易引起溶血；脂質體在實際應用時會遇到因載藥量低而導致給藥體積增大、藥物易泄漏和貯存穩定性差等一系列問題。

上述新劑型不能從根本上解決其安全性或穩定性問題，很少有產品獲準上市。最近人們開始關注紫杉醇納米制劑的研究，這也是解決紫杉醇難溶特性非常有效的方法。納米制劑可增加藥物溶解度和溶出速率，進而提高生物利用度，并具有一定的腫瘤組織靶向性能和體內長效作用。公開號為US?5916596的專利發明了紫杉醇白蛋白納米粒，將紫杉醇的溶液與白蛋白水溶液混合，在室溫下以9000-40000psi的壓力高壓均質處理后，旋轉蒸發除去溶劑并通過無菌濾器(0.22μm)過濾，然而旋轉蒸發后粒徑有所增加，12小時以后有沉淀生成，穩定性不好。針對以上弊端，美國生物科學公司(US2006/0121119A1)將紫杉醇無菌粉末直接加入含有白蛋白和氯仿的溶液中，高壓均質得粒徑在200nm以下的納米乳，在無菌條件下將其快速冷凍并凍干57小時得紫杉醇納米粉末，水合重建的注射用紫杉醇納米顆粒粒徑在24小時內并未增長，穩定性較好。但是由于需用到來源較少、成本較高的白蛋白，給病人帶來沉重的經濟負擔。

納米混懸劑(Nanosuspensions)是近年來針對難溶性藥物的制劑難題開發的一種新劑型，它是通過少量表面活性劑的穩定作用將“純”的藥物粒子分散在水中而形成的一種亞微米膠體分散體系。納米混懸劑藥物顆粒粒徑較小，僅為納米級別，相對比表面積大，藥物能夠迅速溶出，有效解決藥物溶解度低的問題。將藥物制備成納米混懸劑后，由于處方中表面活性劑含量很少，大大降低了注射給藥時附加成分所造成的刺激性和毒副作用，同時粒徑足夠小而不會阻塞毛細血管，用藥安全性大大提高。由于納米混懸劑是“純的”藥物納米粒，其藥物含量很高，特別適合大劑量、難溶性藥物的口服和注射給藥，真正實現了使用較小給藥體積達到較好治療效果的目的。另外，納米混懸劑處方簡單、制備流程短，有利于降低活性化合物的篩選成本，并可廣泛應用于各種難溶性藥物的新制劑的制備。

發明內容