[發明專利]含有米氮平的鹽的藥物組合物

無效

• 申請號: 201010174000.5
• 申請日: 2005-04-19
• 公開（公告）號: CN101824035A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發明（設計）人: S·H·默蘭納爾;G·J·坎珀曼;K·范德伍爾特馬爾紹克
• 申請（專利權）人: 奧爾加儂股份有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61K31/55
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

本申請是申請號為200580011662.8、申請日為2005年4月19日、發明名稱為“含有米氮平的鹽的藥物組合物”的專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及包含米氮平純對映體的藥物制劑。

背景技術

米氮平是具有幾種治療用途的被廣泛使用的藥物。以用于病人處方的藥物組合物形式可得的藥物形式是作為外消旋混合物的化合物的堿。考慮到藥物的新用途以及對映體不同的藥理性質，需要使得單個S-和R-對映體可用于藥物組合物。根據Fink?and?Irwin(Psychopharmacology，Vol?78，pp.44-48，1982)的出版物，其中描述出于研究目的將米氮平的S-對映體和R-對映體給予人類志愿者，暗示可獲得對映體的用于口服的藥物組合物。化合物以S-或R-米氮平對映體的游離堿形式給藥。

發明內容

已經發現，這樣的制劑具有因米氮平的升華引起的問題。已發現S-和R-米氮平的純堿在室溫下是緩慢升華的化合物，但是某些(但非全部)S-和R-米氮平的鹽沒有這個缺陷。因此，根據本發明，通過選擇制藥上合適的非升華的米氮平對映體的固體鹽用作組合物中的米氮平形式可以改善這種包含固體形式的米氮平對映體的藥物組合物的有效性。本發明還提供了一種制備包含固體形式的米氮平的純對映體的藥物制劑的方法，其中所述固體形式是制藥上合適的S-或R-米氮平非升華鹽。

通過使用本發明的鹽，還可獲得用于藥物成分的其它所需性質，例如易于制備或純化，或者在膠囊和/或片劑中的化學或物理穩定性。改善的物理穩定性可歸因于減少化合物遷移(migration)出制劑，并且改善的化學穩定性可歸因于減少米氮平的降解。已發現S-米氮平以及R-米氮平的非升華固體鹽包括(a.o.)米氮平的馬來酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽和甲磺酸鹽。馬來酸鹽是尤其有利的，因為它熔點高，容易形成晶體，因此不會由其形成其它多晶型物，而且其不具有吸濕性。并且，鑒于非升華作用和非吸濕性，甲磺酸鹽對于米氮平對映體而言是一種非常有用的鹽。S-或R-米氮平的三氟乙酸鹽是具有升華作用的鹽的一個實例。此外，后一種鹽不是一種在制藥上適合的鹽。

可通過已知測量升華作用的方法來觀察和定量升華作用的性質。例如，升華作用可在帶有腔室的裝置中測量，其中將測試化合物以其固體狀態放置，并通過控制溫度使其保持在該狀態。室中的氣相，任選在低壓下，可用于分析測試化合物的含量。也有可能通過連續更新氣流或形成使測試化合物脫離氣相的槽、例如通過冷表面，從室中持續清除氣相中的測試化合物。可對經升華作用收集得到的或通過升華作用從樣品中逸出的物質量進行分析。升華的程度用占初始樣品量的分數(為百分數)表示。

將術語“非升華鹽”定義為其中少于1％的米氮平從樣品中升華的S-或R-米氮平的鹽，其通過將約10mg的樣品(比如8-12mg之間的量)在150毫巴壓力和60℃溫度的標準條件下放置72小時并以堿的量為基礎計算而得。

獲準在可藥用的活性化合物的鹽中提供陰離子的藥學上合適的酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、乙酸以及在Philip?L.Gould的文章(International?Journal?of?Pharmaceutics，Vol.33，(1986)，pp.201-207)中提及的其它酸。該出版物提供限制和定義的酸的列表，可以根據本說明書中指定的步驟對其進行測試以獲得本發明的鹽。

術語“固體”在本說明書中指在室溫下無定型或晶體化合物保持固體狀態。

術語米氮平指作為活性成分用于藥物制劑的化合物1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基-吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因(benzazepine)。這里使用該術語指的是作為單獨的化合物的游離堿或米氮平鹽中的堿組分。

關于包含米氮平對映體的制劑指的是在制備中使用對映體純化形式的米氮平的制劑，與使用米氮平外消旋形式的制劑相反。本章節中的純化是指通過在米氮平制備過程中涉及一個或多個步驟，意在獲得兩個對映體某種程度上的分離。優選使用相對于另一對映體純度為90％，或更優選高至95％，98％，99％，99.5％或99.8％的純對映體。