[發(fā)明專(zhuān)利]一種注射用前列地爾亞微乳及制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010171208.1
• 申請(qǐng)日: 2010-05-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101829054A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃海;馬紅萍;宋華先;張占軍;程宇;劉啟悅
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北京中海康醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/107
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/107;A61K31/5575;A61K47/26;A61K47/44;A61P7/02;A61P9/10;A61P1/16
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種注射用前列地爾亞微乳及制備方法。

背景技術(shù)

前列地爾，又稱(chēng)前列腺素E₁(PGE₁)，是一種活性極強(qiáng)的生理活性物質(zhì)，具有抑制血小板聚集、血栓素A₂生成、動(dòng)脈粥樣脂質(zhì)斑塊形成及免疫復(fù)合物的作用，并能擴(kuò)張外周和冠脈血管的藥理作用，主要用于治療慢性動(dòng)脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化癥等)引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙以及慢性肝炎的輔助治療。目前上市的品種為前列地爾粉針(環(huán)糊精包合物)和前列地爾注射液，前列地爾粉針在臨床使用過(guò)程中，不良反應(yīng)發(fā)生率高，病人依從性差。游離的前列地爾在臨床使用過(guò)程中存在較大的刺激性，如引起局部疼痛、腫脹感、嚴(yán)重的出現(xiàn)發(fā)紅和沿靜脈走向出現(xiàn)紅線(xiàn)。前列地爾注射液最先在日本上市，采用了脂微球(Lipid?Microsphere)載藥技術(shù)。脂微球是一種以脂肪油為軟基質(zhì)而被磷脂膜包封的微粒體分散體系，其制備方法是將藥物溶于脂肪油中，以精致卵磷脂為乳化劑，經(jīng)高壓均質(zhì)制成O/W型載藥脂肪乳，乳粒平均粒徑200nm，脂微球也稱(chēng)脂質(zhì)乳劑(Lipid?Emulsion)，屬于亞微乳(Submicroemulsion)的一種。前列地爾注射液采用脂微球的載藥方式，將藥物包封于油相中，大大減少了刺激性的發(fā)生。其具有以下優(yōu)點(diǎn)：

(1)靶向性：對(duì)炎癥部位血管壁的親和力更高，能在動(dòng)脈粥樣硬化血管、高血壓血管壁上沉積，針對(duì)病變部位發(fā)揮療效，而對(duì)正常血管的影響很少，大大降低副反應(yīng)發(fā)生率，被譽(yù)為“藥物導(dǎo)彈”。

(2)長(zhǎng)效性：前列地爾普通粉針劑的體內(nèi)半衰期僅3～5分鐘，將其制成脂微球后，可以維持12～24小時(shí)釋放藥物，發(fā)揮藥效。

(3)高效安全性：前列地爾脂微球臨床用量?jī)H為傳統(tǒng)粉針制劑的1/5～1/10，即可達(dá)到更好的治療效果；前列地爾不良反應(yīng)發(fā)生率僅為傳統(tǒng)粉針制劑的1/10。

由于前列地爾注射液以乳液的形式存在，仍有一部分藥物會(huì)遇水而發(fā)生降解，產(chǎn)生以下質(zhì)量問(wèn)題：

(1)前列地爾注射液的降解產(chǎn)物PGA₁的含量高達(dá)60％(國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-041)-2002Z-2008)；

(2)有效期短，只有12個(gè)月(0～5℃)。

為此，將前列地爾注射液做了進(jìn)一步的改進(jìn)，將其改劑型制成無(wú)菌凍干制劑—注射用前列地爾亞微乳，減少了藥物與水的接觸，增加其穩(wěn)定性。

對(duì)于凍干前列地爾亞微乳而言，最重要的因素之一是凍干保護(hù)劑的選擇。凍干保護(hù)劑的形態(tài)和數(shù)量決定了凍干亞微乳的外觀和重分散性。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道(王鴻，楊綱，梁文權(quán)。鹽酸布比卡因凍干乳劑的制備。海峽藥學(xué)，2004，16(4)：21。陳永法，龔明濤，張鈞壽等。紫杉醇凍干納米乳的制備及理化性質(zhì)。中國(guó)天然藥物，2005，3(4)：235～237)甘露醇對(duì)乳劑凍干前后的形態(tài)，粒徑和電位的影響不大，其原因解釋為甘露醇的結(jié)晶為羽毛狀，乳滴分散在結(jié)晶的片層之間，因此得到較好的凍干制品。也有其他報(bào)道葡萄糖，右旋糖酐，果糖，乳糖，蔗糖，麥芽糖，海藻糖等應(yīng)用于凍干保護(hù)劑。專(zhuān)利文獻(xiàn)CN1903206公開(kāi)了一種前列地爾凍干乳劑及其制備方法，每1000毫升乳劑中藥用輔料的重量百分比為，注射用油0.01～1％，乳化劑0.01～5％、穩(wěn)定劑1～6％、凍干保護(hù)劑1％～20％；pH范圍4～9(實(shí)施例中pH范圍4.21～5.43)。其制備方法為，分解乳化劑；前列地爾形成油相；準(zhǔn)備水相；油相和水相乳化；調(diào)節(jié)pH值；均質(zhì)壓力調(diào)節(jié)；形成干燥前列地爾凍干乳劑。公開(kāi)的乳化及均質(zhì)溫度溫度為20～60℃，公開(kāi)了均質(zhì)壓力，第一次為450～650kg/cm²，第二步為100～140kg/cm²。其研究發(fā)現(xiàn)前列地爾乳液的穩(wěn)定性非常差，不僅糖類(lèi)物質(zhì)不能保證在生產(chǎn)過(guò)程中不破乳，同時(shí)，糖類(lèi)凍干保護(hù)劑的復(fù)乳效果未達(dá)到微乳注射劑的要求。其采用人血白蛋白與糖類(lèi)物質(zhì)合用解決了凍干乳劑的制備，所制備的凍干乳劑粒徑范圍50～600nm。人血白蛋白盡管可以解決凍干保護(hù)的問(wèn)題，但其來(lái)源有限，價(jià)格昂貴，不適于該產(chǎn)品的臨床廣泛應(yīng)用。